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在生命科學(xué)的浩瀚星空中，微小RNA（miRNA）如同一顆璀璨的星辰,，以其調(diào)控作用基因表達研究的新方向,。2024年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎的揭曉，更是將這一領(lǐng)域的研究推向了新的高潮,。美國科學(xué)家維克托·安布羅斯（Victor Ambros）和加里·魯夫昆（Gary Ruvkun）因發(fā)現(xiàn)miRNA及其在轉(zhuǎn)錄后基因調(diào)控中的關(guān)鍵作用,，共同榮獲了這一殊榮。
中心法則與miRNA的奧秘
DNA是遺傳物質(zhì),，是攜帶遺傳信息的載體,。信息從基因的核苷酸序列中被提取出，用來指導(dǎo)蛋白質(zhì)合成的過程對地球上的所有生物都是相同的,，分子生物學(xué)家稱之為中心法則(central dogma),。生物體的遺傳信息以密碼形式編碼在DNA分子上，表現(xiàn)為特定的核苷酸排列順序,，并通過DNA的復(fù)制（replication）使遺傳信息從親代傳向子代,。在后代的生長發(fā)育過程中，DNA分子中的遺傳信息轉(zhuǎn)錄（transcription）到RNA分子中（即RNA聚合酶以DNA為模板合成RNA）,，再由RNA翻譯（translation）生成體內(nèi)各種蛋白質(zhì),，行使特定的生物功能。此外，生物界還存在由RNA 指導(dǎo)下的DNA合成過程,，即逆轉(zhuǎn)錄,，這一過程發(fā)現(xiàn)于逆轉(zhuǎn)錄病毒中。通過基因轉(zhuǎn)錄和翻譯得到的蛋白質(zhì)分子可以反過來作用于DNA,，調(diào)控其它基因的表達,。
圖1.中心法則過程
然而，隨著研究的深入,，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn),，RNA不僅僅作為DNA與蛋白質(zhì)之間的“信使”，還扮演著更為復(fù)雜的調(diào)控角色,。miRNA，作為一類非編碼RNA,，正是這一調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的重要成員,。
什么是miRNA？
miRNA,，即微小RNA,，是一類長度通常在20~25個核苷酸左右的小型RNA分子。它們由基因組編碼產(chǎn)生,，經(jīng)過一系列復(fù)雜的加工過程,，最終成為具有特定功能的調(diào)控分子。miRNA的序列特異性使其能夠與目標(biāo)mRNA的3'非翻譯區(qū)（3'UTR）通過堿基互補配對的方式結(jié)合,，從而影響目標(biāo)mRNA的穩(wěn)定性或翻譯過程,，進而調(diào)控基因的表達水平。
圖2.miRNA的加工過程
miRNA的調(diào)控作用
miRNA在生物體內(nèi)發(fā)揮著至關(guān)重要的調(diào)控作用,。它們能夠參與細胞的分化,、增殖、凋亡等多種生理過程,，對細胞的命運和功能產(chǎn)生深遠影響,。通過調(diào)控基因表達網(wǎng)絡(luò)，miRNA能夠精細地調(diào)節(jié)生物體的發(fā)育和生理過程,，確保生物體能夠適應(yīng)環(huán)境變化并維持內(nèi)穩(wěn)態(tài),。此外，miRNA的異常表達與多種疾病的發(fā)生密切相關(guān),，如癌癥,、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管疾病等,。因此,，miRNA不僅成為疾病診斷的重要標(biāo)志物，也為疾病治療提供了新的策略,。
miRNA為疾病診斷的重要標(biāo)志物
miRNA在多種疾病的診斷中顯示出巨大潛力,，特別是在癌癥領(lǐng)域,。miRNA的表達模式在不同類型的癌癥中會發(fā)生顯著變化，具有高度特異性,。因此,，miRNA可以作為疾病診斷和分級的重要指標(biāo)。
圖3.不同癌種中miRNA的調(diào)控
肝癌
研究表明,，在肝癌患者的腫瘤組織中,，特定的miRNA（如miR-767-5p和miR-1180-3p）的表達水平顯著升高，顯示出強烈的特異性,。
肺腺癌
某些miRNA（如miR-148a-5p,、miR-31-5p、miR-548v和miR-550a-5p）可以用作肺腺癌患者的預(yù)后工具,。
血清來源的小胞外囊泡（sEV）miRNA在良性和卵巢癌惡性鑒別方面表現(xiàn)出良好性能,。
miRNA甲基化水平可作為早期胰腺癌診斷的重要生物標(biāo)記物，其敏感性和特異性甚至優(yōu)于某些傳統(tǒng)腫瘤標(biāo)志物,。
血液miRNA可作為胃癌早篩早診的標(biāo)志物,。
此外，miRNA在甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性判斷中也表現(xiàn)出潛力,，相關(guān)產(chǎn)品如ThyGenX和ThyraMIR已納入美國醫(yī)保,。研究還顯示，miRNA與神經(jīng)退行性疾病,、心血管疾病等也有一定的關(guān)聯(lián),，盡管這些領(lǐng)域的研究尚在早期階段。
隨著miRNA在疾病診斷領(lǐng)域的不斷發(fā)展,，多個miRNA診斷試劑盒已經(jīng)獲得相關(guān)監(jiān)管機構(gòu)的批準(zhǔn),。
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GASTROClear™：由Mirxes覓瑞公司開發(fā)，以血液中的miRNA為標(biāo)志物,，用于胃癌的早期篩查,。該產(chǎn)品在新加坡和歐盟已獲得批準(zhǔn)，并在中國進行大規(guī)模臨床試驗,。該試劑盒僅需抽取5毫升血液,，即可篩查出胃癌高風(fēng)險人群，其靈敏度較高,，針對I期胃癌檢測靈敏度達到87.5%,。
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ThyGenX和ThyraMIR：這兩款產(chǎn)品用于甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性判斷，已納入美國醫(yī)保,。
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尿液miRNA前列腺癌檢測試劑盒：由美國miR Sentinel公司推出,，獲得了美國FDA的“突破性創(chuàng)新技術(shù)”認(rèn)定。
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7種微小核糖核酸(microRNA)檢測試劑盒（PCR熒光探針法）：由國家藥監(jiān)局已經(jīng)批準(zhǔn)的miRNA癌癥診斷試劑盒，為中山醫(yī)院樊嘉院士牽頭研發(fā),，用于肝癌早期診斷的試劑盒,。該試劑盒已寫入臨床指南，《原發(fā)性肝癌診療指南（2022 年版）》指出,，基于7個miRNA 的檢測試劑盒可以作為肝癌早期診斷標(biāo)志物,，其診斷肝癌的敏感性和特異性分別為86.1%和76.8%，特別是對于AFP陰性肝癌的敏感性和特異性也達到了77.7%和84.5%,。該試劑盒是國際肝癌miRNA檢測試劑盒,。
miRNA作為新一代的疾病診斷標(biāo)志物，在癌癥及其他多種疾病的早期篩查,、診斷和預(yù)后監(jiān)測中展現(xiàn)出巨大潛力,。未來，miRNA療法或?qū)⒊蔀閭€性化醫(yī)療和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的重要組成部分,，助力實現(xiàn)疾病的早期發(fā)現(xiàn)和治療,。
miRNA成為疾病治療新策略
miRNA作為疾病治療的新策略，當(dāng)前小核酸藥物的開發(fā),，是生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究熱點,。小核酸藥物是指能利用siRNA,、miRNA及反義核酸（ASO）等核酸小分子特異性地沉默疾病基因的表達,，以治愈特定疾病的藥物。小核酸藥物主要分為siRNA,、miRNA,、ASO、小激活RNA（saRNA）,、核酸適配體（aptamer）,、轉(zhuǎn)運RNA（tRNA）碎片、抗體核酸偶聯(lián)藥物（ARC）等,。與傳統(tǒng)的藥物相比,，小核酸藥物具有針對性強、副作用小,、適用范圍廣等優(yōu)勢,。它們的作用機理涉及精細地調(diào)節(jié)或沉默疾病相關(guān)基因的表達，從而阻斷疾病的發(fā)展過程,。這種從根源上治療疾病的策略,，對于一些傳統(tǒng)藥物難以治愈的疾病，如某些遺傳性疾病,、癌癥和病毒感染,，展示了巨大的潛力。
據(jù)中關(guān)村聯(lián)新生物醫(yī)藥聯(lián)盟整理，2023年有4款小核酸產(chǎn)品相繼獲批（包括1款siRNA藥物Rivfloza,，2款反義核酸ASO藥物Qalsody,、Wainua和1款核酸適配體Aptamer藥物Izervay），目前全球已有19款小核酸藥物獲批上市,，治療領(lǐng)域主要集中在DMD,、罕見的血脂異常、SMA,、ALS等罕見病領(lǐng)域,。
miRNA檢測方法
miRNA的檢測方法多種多樣，適用于不同的研究和臨床應(yīng)用場景,。以下是一些常用的miRNA檢測方法：
這是一種傳統(tǒng)的檢測方法,，可以檢測成熟miRNA及其前體，但存在低通量,、耗時長,、易降解等缺點，并且敏感度較低,。
實時熒光定量PCR法具有動態(tài)范圍大,、靈敏度高、序列特異性強等優(yōu)點,，已成為檢測miRNA表達的常規(guī)和可靠技術(shù),。這種方法通過逆轉(zhuǎn)錄將目標(biāo)miRNA轉(zhuǎn)化為cDNA，然后進行PCR,，實現(xiàn)實時熒光檢測 ,。
這是一種快速、高通量檢測miRNAs的方法,。微陣列技術(shù)使用標(biāo)記探針通過逆轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生樣品RNA,，并使用與目標(biāo)miRNA具有相同序列的固相寡核苷酸檢測這些熒光基團或生物素標(biāo)記的cDNA 。
dPCR是一種絕對定量的方法,，它通過將樣品分配到成千上萬的微滴中進行PCR擴增,，從而實現(xiàn)單分子級別的檢測 。
NGS是目前檢測靶向miRNA和新型miRNA的方法,，它能夠在短時間內(nèi)處理數(shù)百萬個序列讀取,，同時保持高度的敏感性和特異性。與其他用于miRNA檢測的方法不同,，NGS不局限于已知的miRNA,，這使其成為目前大多數(shù)研究的方法。
翌圣生物研發(fā)人員經(jīng)過不懈的努力,，研發(fā)出一系列miRNA功能研究的相關(guān)試劑盒,，助力探索miRNA的新的調(diào)控機制及診斷與治療策略,。
miRNA功能研究解決方案
