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翌圣生物科技（上海）股份有限公司
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為了讓糖尿病患者在治療時(shí)有更多的選擇,，一些新型的治療糖尿病藥物在21世紀(jì)初應(yīng)運(yùn)而生,，如胰高糖素樣肽-1(GLP-1)類似物。司美格魯肽(Semaglutide,，又稱索馬魯肽)作為GLP-1類似物的代表藥物之一，在多個(gè)臨床試驗(yàn)研究已經(jīng)證明聯(lián)合不同的口服降糖藥可以有效控制血糖，并能夠使患者減輕體重,、減少收縮壓及改善胰島β細(xì)胞功能，其三種劑型（降糖注射劑Ozempic,、口服降糖藥Rybelsus和用于減重的注射劑Wegovy）在2023年銷售額超過了200億美元,，因其在降糖減重領(lǐng)域的出色表現(xiàn)，業(yè)內(nèi)預(yù)計(jì)司美格魯肽在未來一段時(shí)間內(nèi)仍會(huì)保持強(qiáng)勁的銷售態(tài)勢(shì),，吸引不少企業(yè)爭(zhēng)相布局,！
司美格魯肽的主鏈結(jié)構(gòu)為一個(gè)含有29個(gè)氨基酸的中間體多肽Arg34GLP-1(9-37)或含有27個(gè)氨基酸的中間體多肽Arg34GLP-1(11-37)，該中間體多肽生產(chǎn)制造主要有化學(xué)合成法,、生物制備法,，相對(duì)于化學(xué)合成法，生物制備法突破了產(chǎn)能瓶頸,，更適合大規(guī)模連續(xù)生產(chǎn),，可進(jìn)一步降低生產(chǎn)成本，帶來更加明顯的經(jīng)濟(jì)效益增長(zhǎng),。
表1. 司美格魯肽中間體多肽生物制備法舉例
生物制備法（舉例1） | 生物制備法（舉例1） | |
基因合成 | 合成融合蛋白序列,，包括一段融合肽、 腸激酶酶切位點(diǎn)和目的主分子序列 | 合成帶有GLP-1(9-37)基因序列 且為串聯(lián)表達(dá)序列 |
工程菌構(gòu)建 | 導(dǎo)入到大腸桿菌中,，構(gòu)建重組工程菌 | 導(dǎo)入到大腸桿菌中,，構(gòu)建重組工程菌 |
融合蛋白表達(dá) | 通過優(yōu)化融合肽序列，改變蛋白等電點(diǎn)及 親水性等性質(zhì),，有效提高了融合蛋白的表達(dá)量 | 高密度發(fā)酵誘導(dǎo)后獲得表達(dá)GLP-1(9- 37)的串聯(lián)表達(dá)包涵體蛋白， 復(fù)性得到可溶蛋白 |
中間體多肽獲得 | 融合蛋白經(jīng)過腸激酶酶切,、純化等步驟后可得到 司美格魯肽中間體多肽Arg34GLP-1(9-37) | 可溶蛋白經(jīng)過Kex2酶以及羧肽酶B兩步酶切、 純化等步驟后即可獲得司美格魯肽中間體多肽GLP-1(9-37) |
腸激酶或Kex2酶搭配羧肽酶B作為司美格魯肽主肽鏈（生物制備法）關(guān)鍵酶切原料,，酶切效果和價(jià)格成本對(duì)生產(chǎn)至關(guān)重要,。翌圣生物致力為廣大藥企提供穩(wěn)定的酶原料，在司美格魯肽生產(chǎn)中可以提供高質(zhì)量的酶,、完善的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)品來幫助客戶提高產(chǎn)能及批次穩(wěn)定性,、降低成本,、快速切入市場(chǎng)。
翌圣生物針對(duì)司美格魯肽整體解決方案
重組腸激酶
重組腸激酶（rEK）是高純度的牛腸激酶輕鏈亞基，它有著和天然提取的腸激酶同樣特異的切割酶活性，切割位點(diǎn)Asp-Asp-Asp-Asp-Lys，可去除位于蛋白N-末端的融合蛋白,，以除去不需要的融合標(biāo)簽,，是N末端融合通常選擇的蛋白酶,在其他殘基的不規(guī)則切割發(fā)生水平較低,。
翌圣目前可提供不同來源,、不同級(jí)別,、是否帶His標(biāo)簽的重組腸激酶,，供客戶選擇,。
表2.翌圣重組腸激酶系列產(chǎn)品選購(gòu)指南
產(chǎn)品貨號(hào) | 20395ES | 20396ES | 20401ES | 20400ES |
中文名稱 | 酵母表達(dá)重組腸激酶 (His標(biāo)簽) | 酵母表達(dá)重組腸激酶 (His標(biāo)簽)-GMP級(jí) | 大腸桿菌表達(dá)重組腸激酶(不帶標(biāo)簽) | 大腸桿菌表達(dá)重組腸激酶 (不帶標(biāo)簽)-GMP級(jí) |
產(chǎn)品級(jí)別 | R&D級(jí)別 | GMP級(jí)別 | R&D級(jí)別 | GMP級(jí)別 |
來源 | 畢赤酵母重組表達(dá) | 畢赤酵母重組表達(dá) | 大腸桿菌重組表達(dá) | 大腸桿菌重組表達(dá) |
活性 | 5 U/uL | 5 U/uL | ≥5 U/uL | |
標(biāo)簽 | His標(biāo)簽 | His標(biāo)簽 | 不帶標(biāo)簽 | 不帶標(biāo)簽 |
酶去除 | 可通過Ni2+親和柱輕松去除 | 可用陰離子交換樹脂（如DEAE-FF）純化去除 | ||
活性定義 | 一個(gè)活性單位定義為25℃條件下,，酶切12-16 h，在25 mM Tris-HCl,，pH 8.0緩沖體系下,，將500 μg帶有腸激酶酶切位點(diǎn)的融合蛋白切開95%所需要的酶量。 | |||
特異性強(qiáng)：特定的蛋白酶,，切割前面含有四個(gè)天冬氨酸的賴氨酸羧基端位點(diǎn)：Asp-Asp-Asp-Asp-Lys,；
純度高：不含其他蛋白酶，無非特異性切割,；
無動(dòng)物源性：重組生產(chǎn),，無外源性的病毒污染，生產(chǎn)過程不使用任何動(dòng)物源原料,；
質(zhì)量穩(wěn)定：批量生產(chǎn),，可保證穩(wěn)定連續(xù)的批次生產(chǎn)；產(chǎn)品批次間無差異,，質(zhì)量穩(wěn)定,；
產(chǎn)能充足：500L 發(fā)酵罐可獲得~50 MU腸激酶，翌圣擁有5L-1500L不同體系發(fā)酵罐,，滿足不同客戶不同階段對(duì)于產(chǎn)品批量要求,；
不同等級(jí)產(chǎn)品供應(yīng)：R&D級(jí)別（20395ES、20401ES）,、GMP級(jí)別（20396ES,、20400ES），GMP級(jí)別產(chǎn)品符合ISO 13485質(zhì)量管理體系,。
腸激酶酶活測(cè)試：
圖1. 翌圣腸激酶（20395ES）與競(jìng)品N的酶切效果一致
備注：陽性底物（20391ES）是一種通過DDDDK（腸激酶識(shí)別切割位點(diǎn)）連接兩段特定蛋白序列所構(gòu)成的融合蛋白,，其整體分子量約為64.6 kDa，能夠被腸激酶特異性切割成兩個(gè)獨(dú)立的蛋白片段,，其分子量分別約為27.9 kDa和36.6 kDa,。本品作為腸激酶底物，可以用于重組或天然腸激酶的半定量或定性酶活性檢測(cè),。
腸激酶純度測(cè)試：
圖2. 翌圣腸激酶（20395ES）純度大于95%
備注：腸激酶理論值22.7 kDa,，由于畢赤酵母表達(dá)后糖基化的影響,，SDS-PAGE顯示目的蛋白的分子量約40 kDa。一般糖基化修飾后的條帶跑膠會(huì)存在向上稍微彌散帶（如右圖）,，我司也可提供去糖基化酶Endo H（Cat#20414)給客戶,，供客戶去糖基化后跑膠測(cè)純度（如左圖）。
重組Kex2酶,、羧肽酶B
表3 翌圣重組Kex2酶,、羧肽酶B產(chǎn)品選購(gòu)指南
產(chǎn)品貨號(hào) | 20418ES | 20417ES |
中文名稱 | Recombinant Kex2 Protease, Expressed in Yeast 酵母表達(dá)重組雙堿性內(nèi)切酶 | Recombinant CPB, Expressed in E.coli 大腸桿菌表達(dá)重組羧肽酶B |
產(chǎn)品級(jí)別 | GMP級(jí)別 | GMP級(jí)別 |
來源 | 畢赤酵母重組表達(dá) | 大腸桿菌重組表達(dá) |
活性 | ≥10.0 units/mg pro | ≥170 USP units/mg pro |
切割位點(diǎn) | 特異性識(shí)別和切割Arg-Arg、Lys-Arg等雙堿性氨基酸羧基端肽鍵 | 專一水解蛋白質(zhì)C-末端堿性氨基酸（賴氨酸,、精氨酸,、組氨酸）的氨基端 |
產(chǎn)品應(yīng)用 | 1.多肽藥物生產(chǎn)中的工藝酶切。 2.蛋白質(zhì)的酶解和肽圖分析,、測(cè)序等,。 | 1. 重組胰島素及其類似物的生產(chǎn)。 2. 蛋白質(zhì)C-末端氨基酸的測(cè)定,。 3. 蛋白質(zhì)C-末端組氨酸標(biāo)簽的去除,。 4. 其他重組多肽類物質(zhì)的生產(chǎn)。 5. 某些特殊化合物的酶促合成,。 |
Kex2酶搭配羧肽酶B：串聯(lián)表達(dá)工藝需求，酶切后的司美格魯肽中間體產(chǎn)量高
ISO認(rèn)證超潔凈分子酶生產(chǎn)基地-UCF.ME,，基地配備工業(yè)級(jí)AKTA純化與理化分析設(shè)備,、百升級(jí)高密度發(fā)酵機(jī)組、萬級(jí)標(biāo)準(zhǔn)潔凈車間和自動(dòng)化生產(chǎn)線,。擁有 5L,、10L、30L,、100L,、500L 和 1,500L 等不同規(guī)格的發(fā)酵純化系統(tǒng)，在分子酶產(chǎn)業(yè)化領(lǐng)域具備從 5L 到 1,500L 的逐級(jí)放大生產(chǎn)能力,，可充分滿足下游客戶在研發(fā),、中試與大規(guī)模生產(chǎn)等不同階段的核心酶原料需求。
產(chǎn)品名稱 | 貨號(hào) | 規(guī)格 | 目錄價(jià)/元 |
Recombinant Enterokinase, His, Expressed in Yeast 酵母表達(dá)重組腸激酶(His標(biāo)簽) | 20395ES60/76/90 | 100 U/500 U /5000 U | 425/1245/6745 |
Enterokinase,Recombinant,Expressed in E.coli 大腸桿菌表達(dá)重組腸激酶(不帶標(biāo)簽) | 20401ES60/76/90 | 100 U/500 U /5000 U | 425/1245/6745 |
Cleavage Control Protein（Enterokinase） 腸激酶酶切陽性底物 | 20391ES03/11 | 1 mg/4 mg | 395/795 |
Recombinant Kex2 Protease, Expressed in Yeast 酵母表達(dá)重組雙堿性內(nèi)切酶 | 20418ES60 | 100 μg | 1945 |
Recombinant CPB, Expressed in E.coli 大腸桿菌表達(dá)重組羧肽酶B | 20417ES03/10 | 1 mg/10 mg | 735/2285 |
產(chǎn)品名稱 | 貨號(hào) | 規(guī)格 | 目錄價(jià)/元 |
Endo H糖苷內(nèi)切酶H | 20414ES92/97 | 10000 U/ 50000 U | 585/2195 |
