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前言：免疫療法是目前腫瘤治療領域///具前景的發(fā)展方向之一，越來越多的研究靶點進入CAR-T療法的臨床實驗,。但這類細胞療法在部分患者中療效短暫,、無法應對實體瘤等問題依然困擾著科學家們。要實現(xiàn)CAR-T細胞更廣泛的治療應用,，就必須在多個層面進行設計和控制,，進而提高療效和安全性。
 

一,、什么是CAR-T療法,？
CAR-T(Chimeric antigen receptor T cell)療法：是指通過基因改造技術(shù)，使患者 T 淋巴細胞表達嵌合抗原受體,，進而能特異性識別,、結(jié)合腫瘤相關(guān)抗原靶點，并同時激活 T 淋巴細胞使其大量增殖活化,，從而達到有效殺傷腫瘤細胞的效果,，還可形成免疫記憶T細胞，從而獲得特異性的抗腫瘤長效機制,。

CAR-T的結(jié)構(gòu)
CAR的結(jié)構(gòu)包括胞外區(qū),、鉸鏈區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)信號肽區(qū),。胞外區(qū)主要是抗原特異性單克隆抗體單鏈可變區(qū)序列,，包括重鏈可變區(qū)和輕鏈可變區(qū)，二者以鉸鏈連接,。其主要作用是以非MHC（Major histocompatibility complex,，主要組織相容性復合體）限制性的方式特異性識別靶細胞/腫瘤細胞表面的抗原，向胞內(nèi)傳遞T細胞活化信號,。鉸鏈區(qū)使得嵌合抗原受體更加靈活,，促進抗原受體與腫瘤抗原的結(jié)合；跨膜區(qū)是CD4,、CD8,、CD28等跨膜蛋白分子，起到輔助傳遞T細胞活化信號的作用,；胞內(nèi)信號肽區(qū)主要是Ｔ細胞受TCR/CD3ζ 鏈,，負責向胞內(nèi)傳遞第—活化信號。活化的 T細胞大量增殖,，并通過分泌顆粒酶,、穿孔素、IFN-γ 和 TNF-α等細胞因子直接殺傷靶點腫瘤細胞,。

（圖源：CAR-T design: Elements and their synergistic function）

二,、CAR-T療法的技術(shù)演變
 

第—代CAR
1989年，以色利化學家和免疫學家Zelig Eshhar和他的團隊設計出了第—個 CAR-T細胞,。第—代的CAR胞內(nèi)只有CD3ζ,，在細胞擴增、體內(nèi)存活時間,、以及細胞因子分泌等方面能力有限,，使用率比較低，在腫瘤細胞的治療中的效果并不好,。
 

第二代CAR
2002 年,，紀念斯隆·凱特琳癌癥中心的Michel Sadelain團隊，在CAR結(jié)構(gòu)中引入了CD28共刺激因子,，對提高初始T細胞獲得持久的體外增殖和較強的細胞因子分泌起到了很好的效果,，在臨床試驗中顯著改善了CAR-T免疫活性激活的問題，并提高了其作用持久性,。2004年,，共刺激因子4-1BB被發(fā)現(xiàn)也能起到激活T細胞的作用。第二代CAR在目前的研究中運用///廣泛,。
 

第三代CAR
2012年,，研究者們在CAR結(jié)構(gòu)中引入2個共刺激因子，相比于第二代CAR來說,，第三代CAR在一些前臨床試驗數(shù)據(jù)中表現(xiàn)出更強更持久的作用活性,，但也有報道指出，三代CAR可能會造成T細胞刺激閾值的降低,，引起信號泄露,，可能誘發(fā)細胞因子過量釋放。
 

第四代CAR
四代CAR-T細胞又被稱為TRUCK T細胞 ( T-cells redirected for universal cytokine killing ),，其在CAR-T細胞中引入了一個細胞因子（主要是IL-12）,，從而修飾腫瘤微環(huán)境，募集并活化其他免疫細胞進行免疫反應,。

(圖源：AACR)

三,、CAＲ-T療法的治療流程
1）細胞分離：血細胞分離機采集腫瘤患者血液中的單個核細胞（PBMC）；
2）T細胞的激活：冷鏈運輸?shù)紾MP標準的細胞實驗室內(nèi)分離并激活PBMC中的T細胞,；
3）基因修飾：構(gòu)建攜帶CAR的慢病毒載體,，轉(zhuǎn)入T細胞中,，繼續(xù)培養(yǎng)擴增至治療所需劑量；
4）質(zhì)量檢測：CAR-T細胞經(jīng)檢測合格后,，冷鏈運輸?shù)结t(yī)院通過靜脈回輸至患者體內(nèi),；
5）監(jiān)控：觀察療效并嚴密監(jiān)測不良反應,，整個療程持續(xù)3個星期左右,。

(圖源：AACR)

四、影響CAＲ-T臨床療效的因素
雖然CAR-T療法已取得一定進步,，但在體內(nèi)增殖,、持續(xù)性、腫瘤識別和殺傷能力,、安全性與克服副作用等方面,，還需要持續(xù)完善。
 

1,、CAＲ的分子結(jié)構(gòu)設計
共刺激分子胞內(nèi)區(qū)的嵌入的功能區(qū)會影響CAＲ-T的體內(nèi)活性和持續(xù)性,。研究表明在CAＲ結(jié)構(gòu)中嵌入CD28能顯著改善一代CAＲ-T在B細胞淋巴瘤患者體內(nèi)的擴增和持續(xù)性。目前已有CD28,、CD137,、CD134、ICOS 和DAP10等多種共刺激
分子的胞內(nèi)區(qū)用于二代CAＲ的研究^[1],。

圖A  T細胞受體的結(jié)構(gòu)：由異源二聚體形式的抗原特異性α和β鏈組成,，α和β鏈與CD3復合體的ε?δ?γ和ζ鏈緊密相連。T細胞受體與HLA結(jié)合,。
圖B  CAR：包括與腫瘤抗原結(jié)合的單鏈可變片段（scFv）和細胞內(nèi)的共刺激結(jié)構(gòu)域,，如CD28和4-1BB以及CD3ζ鏈，它們驅(qū)動信號激活和CAR T細胞擴增,。
（圖源：Longo D L , June C H , Michel S . Chimeric Antigen Receptor Therapy[J]. New England Journal of Medicine, 2018, 379(1):64-73.）
 

2,、載體系統(tǒng)的選擇
CAR的載體系統(tǒng)可以使用質(zhì)粒、γ-逆轉(zhuǎn)錄病毒或慢病毒等,。應用于制備CAR-T細胞的質(zhì)?；虿《径急仨毥?jīng)過鑒別試驗、復制型病毒檢測,、無菌試驗,、內(nèi)毒素檢測、支原體檢測,、相關(guān)添加成分的殘留量檢測,、病毒滴度測定以及效力試驗^[2]。
 

不同載體系統(tǒng)的比較^[3]：

五,、CAＲ-T療法的優(yōu)勢和局限性
1,、CAＲ-T療法的優(yōu)勢
1）無MHC限制性
2）可識別的抗原種類多
3）可以在體內(nèi)繼續(xù)增殖
2、CAR-T療法的局限性
1）毒副作用
2）血液腫瘤可能復發(fā),，實體瘤治療效果差
3）制備費用高,，難以產(chǎn)業(yè)化
 

六、CAR-T療法未來的研究方向
基于CAR-T治療暴露出的局限性,，目前有關(guān)CAR-T的研究和開發(fā),，主要圍繞自///殺開關(guān)，消除標記,，藥理抑制和雙分子CAR設計四個方向來進行,，旨在降低CAR-T細胞毒性和提高CAR-T治療的有效性^[4]。

（圖源：Schmidts A , Wehrli M , Maus M V . Toward Better Understanding and Management of CAR-T Cell–Associated Toxicity[J]. Annual Review of Medicine, 2021, 72(1).）

參考文獻：
[1]Longo D L , June C H , Michel S . Chimeric Antigen Receptor Therapy[J]. New England Journal of Medicine, 2018, 379(1):64-73.
[2]中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會《嵌合抗原受體修飾 T 細胞（CAR-T細胞）制劑制備質(zhì)量管理規(guī)范》
[3]唐曉義, 陳虎, 張斌. 嵌合抗原受體修飾T細胞免疫治療的機遇與挑戰(zhàn)[J]. 解///放///軍醫(yī)藥雜志, 2015, 000(001):12-25.
[4]Schmidts A , Wehrli M , Maus M V . Toward Better Understanding and Management of CAR-T Cell–Associated Toxicity[J]. Annual Review of Medicine, 2021, 72(1).

 

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