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重大發(fā)現(xiàn)！Nature：PD-1抗體“陰暗面”可使癌癥惡化
閱讀：945 發(fā)布時間：2017-12-6 11月15日發(fā)表的這項新研究中,，來自德國的一個科學(xué)家小組發(fā)現(xiàn)，在一種被稱為T細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（T-cell non-Hodgkin’s lymphoma,，T-NHL）的癌癥小鼠模型中,，PD-1抗體免疫療法不但沒發(fā)揮抗癌作用，還促進(jìn)了腫瘤進(jìn)展,。這究竟是怎么回事呢,？
一種先前未知的角色
原來，在對T-NHL進(jìn)行調(diào)查期間,，研究人員揭示了PD-1在T細(xì)胞癌癥（T- cell cancers,，也就是癌細(xì)胞本身就是一種T細(xì)胞）中一種先前未知的角色。研究中,，作者們使用一種T-NHL小鼠模型,，在這種模型中，一個T細(xì)胞子集被設(shè)計成能表達(dá)驅(qū)動人類T-NHL的癌蛋白,。這些T細(xì)胞不斷增殖,，zui終導(dǎo)致癌癥。隨后,，通過利用基因篩選引入隨機(jī)突變到小鼠T細(xì)胞中,，研究人員發(fā)現(xiàn)，干擾PD-1的表達(dá)誘導(dǎo)了癌性T細(xì)胞（cancerous T cells）的大量增殖,。此外,，在人類中，編碼PD-1的基因的突變與更具侵襲性的淋巴瘤有關(guān),。
PD-1受體蛋白的雙重角色：a）先前的研究發(fā)現(xiàn),，PD-1在T細(xì)胞表面表達(dá)，當(dāng)它與腫瘤細(xì)胞表達(dá)的配體結(jié)合后，PD-1信號（PD-1 signalling）會使得T細(xì)胞失活,，阻止對抗腫瘤的免疫響應(yīng),。科學(xué)家們開發(fā)的PD-1抗體阻斷了PD-1與其配體結(jié)合,，并促進(jìn)與T細(xì)胞激活相關(guān)的PI3K信號通路,。zui終，抗PD-1療法觸發(fā)了抗癌免疫響應(yīng),；b）這項新研究證實,，在T細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤小鼠模型中，PD-1信號會阻止癌性T細(xì)胞的增殖（PD-1配體的來源還沒有被鑒定出來）,。同時在這些小鼠中,，抗PD-1治療能夠通過重新激活癌性T細(xì)胞使它們繼續(xù)增殖，從而加劇病情惡化,。
對于這些發(fā)現(xiàn),，研究者們認(rèn)為，這是在情理之中的,，因為在T-NHL中,，T細(xì)胞就是腫瘤細(xì)胞,。因此,，正常情況下，PD-1與其配體結(jié)合（即PD-1信號正常時）會抑制癌性T細(xì)胞的增殖（就像在其它癌癥中PD-1信號會抑制普通T細(xì)胞活性一樣）,，那么,，反過來，PD-1基因發(fā)生突變或者用藥物抑制了PD-1的活性后（也就是當(dāng)PD-1信號缺失時）,，起到的作用則是激活癌性T細(xì)胞的活性,。
這一推理在該研究中也得到了證實。研究人員指出,，使用PD-1抗體治療T-NHL模型小鼠導(dǎo)致了癌性T細(xì)胞快速,、致命的增殖。
