QQ交談
您所在位置：請輸入產(chǎn)品關(guān)鍵字：
郵編：200431
聯(lián)系人：王小姐
電話：021-56640936
傳真：021-33250231
手機(jī)：13122441390 15900755943
留言：發(fā)送留言
個性化：www.shifengsj.com
網(wǎng)址：www.shfeng-edu.com
商鋪：http://sorrent.com.cn/st236594/
G蛋白偶聯(lián)受體磷酸化編碼機(jī)制研究獲進(jìn)展
最近更新時(shí)間：2022-5-6
提 供 商：上海士鋒生物科技有限公司資料大?。?/span>90.8KB
文件類型：JPG 圖片下載次數(shù)：22次
資料類型：瀏覽次數(shù)：581次
中國科學(xué)院生物物理研究所研究員王江云課題組,、山東大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院教授于曉團(tuán)隊(duì)與孫金鵬團(tuán)隊(duì)，與北京大學(xué)教授金長文團(tuán)隊(duì)合作的論文,。
G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）是目前已知的人類基因組中最大的膜蛋白家族,，負(fù)責(zé)80%左右的跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，參與調(diào)控人體中多數(shù)病理與生理過程,。GPCR主要通過G蛋白及arrestin將細(xì)胞外的刺激轉(zhuǎn)變?yōu)榧?xì)胞內(nèi)信號,。GPCRs招募arrestin之前通常會被GPCR激酶（GRKs）磷酸化，產(chǎn)生不同的磷酸化模式并通過與arrestin作用發(fā)揮不同功能,。王江云研究團(tuán)隊(duì)與孫金鵬團(tuán)隊(duì)針對受體與arrestin相互作用的磷酸化編碼機(jī)制展開系列研究工作,，發(fā)現(xiàn)GPCR磷酸化編碼機(jī)制，創(chuàng)新性的提出受體磷酸化的“笛子模型"理論【Nature Communications 6,， 8202 (2015)】,。基于“笛子模型"的理論基礎(chǔ),，該合作團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步揭示了GPCR磷酸化編碼別構(gòu)調(diào)控SH3 domain蛋白的多聚脯氨酸碼頭分選機(jī)制【Nature Chemical Biology 14,， 876-886 (2018)】。然而,，單個磷酸化位點(diǎn)是如何調(diào)控arrestin的構(gòu)象及功能尚不清楚,。
研究團(tuán)隊(duì)利用X-ray晶體學(xué)解析了4種不同磷酸化模式的V2R C末端短肽與arrestin的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，直接說明了不同磷酸化短肽與arrestin2形成不同的作用模式,。研究還發(fā)現(xiàn)了笛子模型中的新磷酸化編碼方式,，在arrestin上發(fā)現(xiàn)了新的磷酸根結(jié)合位點(diǎn)“V3'4'"。結(jié)果說明,，Arrestin與受體磷酸化編碼的結(jié)合方式可能比想象中復(fù)雜,，存在磷酸化位點(diǎn)結(jié)合的優(yōu)先次序，某些位置的磷酸化位點(diǎn)結(jié)合會決定其他位置是否可以結(jié)合,，并可能有未發(fā)現(xiàn)的新的磷酸化編碼結(jié)合位點(diǎn),。同時(shí)，團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)用新發(fā)展的DeSiPher技術(shù)【Nature Communications 11,， 4857 (2020)】發(fā)現(xiàn)GPCR單個磷酸化位點(diǎn)缺陷可誘導(dǎo)arrestin與MEK和c-Raf-1相互作用區(qū)域產(chǎn)生特異的動態(tài)構(gòu)象變化,，這說明GPCR單個的磷酸化位點(diǎn)缺陷可直接影響arrestin遠(yuǎn)端功能結(jié)構(gòu)域的構(gòu)型,。另外，團(tuán)隊(duì)利用FlAsH-BRET檢測了V2R C末端不同磷酸化修飾位點(diǎn)突變引起的受體磷酸化模式差異可不同程度影響arrestin對MEK,、c-Raf-1的招募能力,。因此，GPCR磷酸化引起激活態(tài)arrestin的構(gòu)型差異可引起arrestin不同的信號傳導(dǎo),，調(diào)控arrestin發(fā)揮功能,。
該研究解析了4種不同磷酸化模式的V2R C端短肽與arrestin的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)，結(jié)合DeSiPher和BRET等技術(shù)手段,，系統(tǒng)說明了GPCR單個磷酸化位點(diǎn)缺陷即可引起arrestin遠(yuǎn)端功能結(jié)構(gòu)域產(chǎn)生不同的構(gòu)象變化,，并發(fā)現(xiàn)了其與arrestin生物學(xué)功能的相關(guān)性，不僅揭示了GPCR單個磷酸化位點(diǎn)對arrestin功能的調(diào)控機(jī)制,，而且發(fā)現(xiàn)了磷酸化編碼過程中重要的次序原理,，這是2015年團(tuán)隊(duì)提出的磷酸化編碼的笛子模型的進(jìn)一步重要深度闡釋和拓展，并在機(jī)制方面開展更深入的探討