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分子鐘的發(fā)現(xiàn)對(duì)于進(jìn)化研究具有十分重要的意義。它不僅能用于粗略估計(jì)不同類(lèi)群生物間的進(jìn)化時(shí)間,，亦可用于構(gòu)建進(jìn)化樹(shù),。實(shí)際上，分子鐘發(fā)現(xiàn)不久,，蛋白質(zhì)序列分析即被廣泛用于生物的長(zhǎng)時(shí)進(jìn)化研究,。

根據(jù)蛋白質(zhì)的序列或結(jié)構(gòu)差異關(guān)系可構(gòu)建分子進(jìn)化樹(shù)(evolutionary tree)或種系發(fā)生樹(shù)(phylogenetic tree)。進(jìn)化樹(shù)給出分支層次或拓?fù)鋱D形,，它是產(chǎn)生新的基因復(fù)制或享有共同祖先的生物體的歧異點(diǎn)的一種反映,，樹(shù)枝的長(zhǎng)度反映當(dāng)這些事件發(fā)生時(shí)就存在的蛋白質(zhì)與現(xiàn)在的蛋白質(zhì)之間的進(jìn)化距離,。根據(jù)進(jìn)化樹(shù)不僅可以研究從單細(xì)胞有機(jī)體到多細(xì)胞有機(jī)體的生物進(jìn)化過(guò)程，而且可以粗略估計(jì)現(xiàn)存的各類(lèi)種屬生物的分歧時(shí)間,。通過(guò)蛋白質(zhì)的分子進(jìn)化樹(shù)分析,，為從分子水平研究物種進(jìn)化提供了新的手段，可以比較的確定某物種的進(jìn)化地位,。對(duì)于物種分類(lèi)問(wèn)題,，蛋白質(zhì)的分子進(jìn)化樹(shù)亦可作為一個(gè)重要的依據(jù)。

構(gòu)建進(jìn)化樹(shù)的方法包括兩種：一類(lèi)是序列類(lèi)似性比較,，主要是基于氨基酸相對(duì)突變率矩陣（常用PAM250）計(jì)算不同序列差異性積分作為它們的差異性量度（序列進(jìn)化樹(shù)）,；另一類(lèi)在難以通過(guò)序列比較構(gòu)建序列進(jìn)化樹(shù)的情況下，通過(guò)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)比較包括剛體結(jié)構(gòu)疊合和多結(jié)構(gòu)特征比較等方法建立結(jié)構(gòu)進(jìn)化樹(shù),。

序列進(jìn)化樹(shù)

構(gòu)建序列進(jìn)化樹(shù)的主要步驟是比對(duì)，建立取代模型,，建立進(jìn)化樹(shù)以及進(jìn)化樹(shù)評(píng)估,。 1．建立數(shù)據(jù)模型（比對(duì)）

建立一個(gè)比對(duì)模型的基本步驟包括：選擇合適的比對(duì)程序；然后從比對(duì)結(jié)果中提取系統(tǒng)發(fā)育的數(shù)據(jù)集,，至于如何提取有效數(shù)據(jù),，取決于所選擇的建樹(shù)程序如何處理容易引起歧義的比對(duì)區(qū)域和插入/刪除序列（即所謂的indel狀態(tài)或者空位狀態(tài)）。一個(gè)典型的比對(duì)過(guò)程包括：首先應(yīng)用CLUSTALW程序,，然后進(jìn)行手工比對(duì),，zui后提交給一個(gè)建樹(shù)程序。這個(gè)過(guò)程有如下特征選項(xiàng)：（1）部分依賴(lài)于計(jì)算機(jī)（也就是說(shuō),，需要手工調(diào)整）,；（2）需要一個(gè)先驗(yàn)的系統(tǒng)發(fā)育標(biāo)準(zhǔn)（即需要一個(gè)前導(dǎo)樹(shù)）；（3）使用先驗(yàn)評(píng)估方法和動(dòng)態(tài)評(píng)估方法（推薦）對(duì)比對(duì)參數(shù)進(jìn)行評(píng)估,；（4）對(duì)基本結(jié)構(gòu)（序列）進(jìn)行比對(duì)（對(duì)于親水氨基酸,，推薦引入部分二級(jí)結(jié)構(gòu)特征）；（5）應(yīng)用非統(tǒng)計(jì)數(shù)學(xué)優(yōu)化,。這些特征選項(xiàng)的取舍依賴(lài)于系統(tǒng)發(fā)育分析方法,。 2．決定取代模型

取代模型既影響比對(duì)，也影響建樹(shù),；因此需要采用遞歸方法,。對(duì)于核酸數(shù)據(jù)而言，可以通過(guò)取代模型中的兩個(gè)要素進(jìn)行計(jì)算機(jī)評(píng)估,，但是對(duì)于氨基酸和密碼子數(shù)據(jù)而言,，沒(méi)有什么評(píng)估方案。其中一個(gè)要素是堿基之間相互取代的模型,；另外一個(gè)要素是序列中不同位點(diǎn)的所有取代的相對(duì)速率,。還沒(méi)有一種簡(jiǎn)單的計(jì)算機(jī)程序可以對(duì)較復(fù)雜的變量（比如,，位點(diǎn)特異性或者系統(tǒng)特異性取代模型）進(jìn)行評(píng)估，同樣,，現(xiàn)有的建樹(shù)軟件也不可能理解這些復(fù)雜變量,。 3．建樹(shù)方法

三種主要的建樹(shù)方法分別是距離、zui大節(jié)約（maximum parsimony, MP）和zui大似然（maximum likelihood,，ML）,。zui大似然方法考察數(shù)據(jù)組中序列的多重比對(duì)結(jié)果，優(yōu)化出擁有一定拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)和樹(shù)枝長(zhǎng)度的進(jìn)化樹(shù),，這個(gè)進(jìn)化樹(shù)能夠以zui大的概率導(dǎo)致考察的多重比對(duì)結(jié)果,。距離樹(shù)考察數(shù)據(jù)組中所有序列的兩兩比對(duì)結(jié)果，通過(guò)序列兩兩之間的差異決定進(jìn)化樹(shù)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)和樹(shù)枝長(zhǎng)度,。zui大節(jié)約方法考察數(shù)據(jù)組中序列的多重比對(duì)結(jié)果,，優(yōu)化出的進(jìn)化樹(shù)能夠利用zui少的離散步驟去解釋多重比對(duì)中的堿基差異。

距離方陣方法簡(jiǎn)單的計(jì)算兩個(gè)序列的差異數(shù)量,。這個(gè)數(shù)量被看作進(jìn)化距離,，而其準(zhǔn)確大小依賴(lài)于進(jìn)化模型的選擇。然后運(yùn)行一個(gè)聚類(lèi)算法,，從zui相似（也就是說(shuō),，兩者之間的距離zui短）的序列開(kāi)始，通過(guò)距離值方陣計(jì)算出實(shí)際的進(jìn)化樹(shù),，或者通過(guò)將總的樹(shù)枝長(zhǎng)度zui小化而優(yōu)化出進(jìn)化樹(shù),。用zui大節(jié)約方法搜索進(jìn)化樹(shù)的原理是要求用zui小的改變來(lái)解釋所要研究的分類(lèi)群之間的觀(guān)察到的差異。zui大似然方法評(píng)估所選定的進(jìn)化模型能夠產(chǎn)生實(shí)際觀(guān)察到的數(shù)據(jù)的可能性,。進(jìn)化模型可能只是簡(jiǎn)單地假定所有核苷酸（或者氨基酸）之間相互轉(zhuǎn)變的概率一樣,。程序會(huì)把所有可能的核苷酸輪流置于進(jìn)化樹(shù)的內(nèi)部節(jié)點(diǎn)上，并且計(jì)算每一個(gè)這樣的序列產(chǎn)生實(shí)際數(shù)據(jù)的可能性（如果兩個(gè)姐妹分類(lèi)群都有核苷酸“A”,，那么,，如果假定原先的核苷酸是“C”，得到現(xiàn)在的“A”的可能性比起假定原先就是“A”的可能性要小得多）,。所有可能的再現(xiàn)（不僅僅是比較可能的再現(xiàn)）的幾率被加總,，產(chǎn)生一個(gè)特定位點(diǎn)的似然值，然后這個(gè)數(shù)據(jù)集的所有比對(duì)位點(diǎn)的似然值的加和就是整個(gè)進(jìn)化樹(shù)的似然值,。 4．進(jìn)化樹(shù)搜索

單一的進(jìn)化樹(shù)的數(shù)量會(huì)隨著分類(lèi)群數(shù)量的增長(zhǎng)而呈指數(shù)增長(zhǎng),，從而變?yōu)橐粋€(gè)天文數(shù)字。由于計(jì)算能力的限制,，現(xiàn)在一般只允許對(duì)很小一部分的可能的進(jìn)化樹(shù)進(jìn)行搜索,。具體的數(shù)目主要依賴(lài)于分類(lèi)群的數(shù)量、優(yōu)化標(biāo)準(zhǔn)、參數(shù)設(shè)定,、數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu),、計(jì)算機(jī)硬件以及計(jì)算機(jī)軟件。 有兩種搜索方法保證可以找到*化的進(jìn)化樹(shù)：窮舉法和樹(shù)枝?跳躍法（BB）,。對(duì)于一個(gè)很大的數(shù)據(jù)集,，這兩種方法都很不實(shí)用。對(duì)分類(lèi)群數(shù)量的限制主要取決于數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)和計(jì)算機(jī)速度,，但是對(duì)于超過(guò)20個(gè)分類(lèi)群的數(shù)據(jù)集,，BB方法很少會(huì)得到應(yīng)用。窮舉法要根據(jù)優(yōu)化標(biāo)準(zhǔn),，對(duì)每一個(gè)可能的進(jìn)化樹(shù)進(jìn)行評(píng)估,。BB方法提供一個(gè)邏輯方法，以確定那些進(jìn)化樹(shù)值得評(píng)估,，而另一些進(jìn)化樹(shù)可被簡(jiǎn)單屏蔽,。因此BB方法通常要比窮舉法快得多。