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士鋒生物端錨聚合酶與端粒
點(diǎn)擊次數(shù)：1067 發(fā)布時(shí)間：2014-7-9
粒是真核細(xì)胞染色體末端的一個(gè)特殊結(jié)構(gòu),，由一段具有特定重復(fù)序列的DNA和端粒結(jié)合蛋白組成，是維持染色體結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的重要因素,。端粒dna的復(fù)制不是由dna聚合酶完成的,，而是由端粒酶(omerase)催化合成后添加到染色體的末端。正常細(xì)胞隨著細(xì)胞分裂活動(dòng)的進(jìn)行,，端粒DNA逐漸縮短,，當(dāng)縮短到一定程度時(shí)，染色體結(jié)構(gòu)被破壞,，細(xì)胞進(jìn)入衰老期并以死亡而告終,。但當(dāng)細(xì)胞發(fā)生癌變時(shí)，由于端粒酶的重新激活,，這種端粒DNA隨分裂活動(dòng)發(fā)生漸進(jìn)性縮短的趨勢(shì)受到阻遏,，使正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化成具有無限分裂能力的永生化惡性細(xì)胞。
研究表明,，端粒DNA在與端粒蛋白共同作用下自身回折,，在染色體的末端形成一個(gè)大的DNA套索結(jié)構(gòu)，即t-環(huán)(omere loop),。目前已知人的端粒功能需要兩個(gè)特殊的端粒結(jié)合蛋白TRF1(omeric repeat binding factor 1)和TRF2,。TRF2起到保護(hù)染色體末端的作用，TRF1參與調(diào)節(jié)端粒的長(zhǎng)度,。在端粒酶陽性的細(xì)胞中過表達(dá)TRF1導(dǎo)致端粒長(zhǎng)度的縮短,，而抑制TRF1的表達(dá)可以增加端粒的長(zhǎng)度,。TRF1不能控制端粒酶的表達(dá)，但可抑制端粒酶在端粒末端的作用,。由此提出了“端粒長(zhǎng)度調(diào)節(jié)的蛋白計(jì)數(shù)模型”(proteincounting mechanism for omere length regulation)：端粒DNA結(jié)合TRF1達(dá)到一個(gè)臨界數(shù)目時(shí),，便產(chǎn)生抑制端粒酶復(fù)合物活性的信號(hào)，端粒延伸終止;若染色體不*復(fù)制,、核酸外切酶降解或發(fā)生重組,，導(dǎo)致端粒長(zhǎng)度縮短，端粒結(jié)合的TRF1也相應(yīng)減少,，當(dāng)TRF1減少到臨界數(shù)目時(shí),，則重新激活端粒酶復(fù)合物，端粒長(zhǎng)度再次延伸到特定長(zhǎng)度,。當(dāng)端粒DNA結(jié)合的TRF1又重新達(dá)到臨界數(shù)目時(shí),，再次抑制端粒酶復(fù)合物的活性，從而維持了癌細(xì)胞端粒長(zhǎng)度的穩(wěn)定性,。
但是,，是什么因素控制TRF1與端粒DNA的結(jié)合與分離呢?直到Smith等[1]發(fā)現(xiàn)了端錨聚合酶(TRF1-interacting ankyrinrelated ADP-ribose polymerase，Tankyrase),，這一重要領(lǐng)域的研究才打開了一個(gè)全新的視野,。端錨聚合酶是人端粒復(fù)合物中的一個(gè)重要組分，其基因定位于人第8號(hào)染色體[2],。它是一個(gè)由1327個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成的蛋白質(zhì),，其中心區(qū)域含有24個(gè)錨蛋白(ankyrin)的重復(fù)區(qū)，C末端與聚腺苷二磷酸核糖基聚合酶[poly(adenosine diphosphate-ribose)polymerase,，PARP]的催化區(qū)域同源,，因此具有PARP活性。端錨聚合酶在細(xì)胞內(nèi)的定位依賴于細(xì)胞周期[3],。端錨聚合酶在中期與TRF1結(jié)合共存于染色體末端,，此外，也存在于核孔復(fù)合物中,。在有絲分裂時(shí),，伴隨核膜破裂與核孔復(fù)合物的解離，端錨聚合酶又定位于有絲分裂中心體周圍,。研究表明,，端錨聚合酶不具有核定位信號(hào)，它在細(xì)胞內(nèi)的定位受細(xì)胞周期和TRF1調(diào)節(jié),。體外研究表明,，端錨聚合酶的PARP活性作用的底物一個(gè)是TRF1，另一個(gè)是端錨聚合酶自身。端錨聚合酶與TRF1的作用是瞬時(shí)的,，此時(shí)的TRF1形成二聚體,。體外重組表達(dá)的端錨聚合酶可使TRF1核糖基化而喪失結(jié)合端粒DNA的能力，允許端粒酶結(jié)合端粒DNA,，使端粒得以延伸,。這表明，在人細(xì)胞中,，端粒的功能受聚腺苷二磷酸核糖基化的調(diào)節(jié),。