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缺血性疾病的綜合應(yīng)激反應(yīng)
點擊次數(shù)：1476 發(fā)布時間：2021-12-20
缺血性疾病是最致命和最致殘的疾病之一,。突出的例子包括心肌梗死和中風,。大多數(shù)(如果不是全部的話)潛在的病理改變，包括氧化應(yīng)激,、炎癥和營養(yǎng)剝奪,，都是綜合應(yīng)激反應(yīng)(ISR)的有效誘導(dǎo)因素。四個上游激酶參與ISR信號傳導(dǎo),，感知大量輸入應(yīng)激信號,，并集中于真核翻譯起始因子2α (eIF2α)絲氨酸51的磷酸化。結(jié)果,，轉(zhuǎn)譯開始被停止,，為細胞自我修復(fù)和恢復(fù)穩(wěn)態(tài)創(chuàng)造了機會。
越來越多的研究表明ISR在缺血性疾病中具有很強的誘導(dǎo)作用,。遺傳和藥理證據(jù)表明,，ISR在疾病發(fā)生和進展中起著關(guān)鍵作用。在這里,，作者回顧了ISR的基本調(diào)控,，特別是在缺血反應(yīng)中，并總結(jié)了最近有關(guān)ISR在缺血性疾病中作用的研究結(jié)果,。然后,，作者討論了通過調(diào)節(jié) ISR 來治療缺血性心臟病、腦缺血,、缺血性肝病和缺血性腎病的治療機會,。最后，我們認為ISR是緩解缺血性疾病癥狀和改善臨床預(yù)后的一個有前景的治療靶點,。
蛋白質(zhì)翻譯是控制蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)最關(guān)鍵的過程,，因此受到嚴格的調(diào)控控制。蛋白質(zhì)翻譯涉及多個步驟,，包括核糖體的起始,、延伸、終止和循環(huán),。在大多數(shù)情況下,，起始是平移的限速步驟。因此,，調(diào)控起始階段是控制蛋白質(zhì)合成的*手段,。
哺乳動物/機械靶雷帕霉素(mTOR)和綜合應(yīng)激反應(yīng)(ISR)是兩個關(guān)鍵的反向信號通路，通過靶向起始步驟來調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)合成,。mTOR信號主要響應(yīng)生長信號,，如營養(yǎng)物質(zhì)的有效性和生長因子的水平,，以實現(xiàn)合成代謝和分解代謝之間的平衡。相比之下,，ISR是一種自適應(yīng)信號網(wǎng)絡(luò),，可以感知細胞內(nèi)和細胞外的壓力，停止新的蛋白質(zhì)合成,，以幫助解決初始壓力和恢復(fù)細胞穩(wěn)態(tài),。
缺血性疾病是指血管在各種病理條件下發(fā)生收縮或閉塞。血液供應(yīng)的突然中斷會導(dǎo)致暫時或氧氣和營養(yǎng)的缺乏,。因此,，細胞死亡和組織損傷隨之而來，這主要取決于缺血性損傷的程度和持續(xù)時間,。在缺血條件下,，抑制蛋白質(zhì)翻譯主要是為了保存生存所需的能量。新的證據(jù)表明,，缺血時ISR被激活,，通過ISR調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)翻譯是一種很有前途的方法來減輕缺血損傷。在此,，作者概述了最近的研究發(fā)現(xiàn),，ISR及其在缺血應(yīng)激下的作用。此外,，作者還討論了通過靶向ISR來減輕缺血性損傷的治療機會,。
ISR是一種進化上保守的途徑，以應(yīng)對各種內(nèi)部和外部擾動,，可以脅迫真核細胞,。ISR的核心是真核翻譯起始因子2 (eIF2α) α亞基的磷酸化。四種上游eIF2α激酶對不同的細胞內(nèi)或細胞外刺激有反應(yīng),。它們都有一個*的區(qū)域來感知各自激活的應(yīng)激條件:血紅素調(diào)節(jié)抑制激酶(HRI,，由EIF2AK1編碼)在血紅素缺乏時被激活；病毒感染刺激干擾素誘導(dǎo)的雙鏈 RNA 依賴性 eIF2α 激酶（PKR,，由 EIF2AK2 編碼）,；PKR 樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)駐留激酶（PERK，由 EIF2AK3 編碼）由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）蛋白折疊應(yīng)激觸發(fā),；一般控制非去抑制 2（GCN2,，由 EIF2AK4 編碼）被氨基酸剝奪激活。
ISR的藥理調(diào)節(jié)作為缺血性疾病的治療方法,。
在ISR過程中，四個不同的上游激酶感知不同的細胞外和細胞內(nèi)的擾動,。因此,，翻譯起始被抑制,，為細胞修復(fù)和恢復(fù)穩(wěn)態(tài)創(chuàng)造了機會窗口。缺血性疾病可影響多個組織和器官,。大多數(shù)(如果不是全部的話)缺血性疾病的病理事件是誘導(dǎo)ISR的有效因素,。許多研究已經(jīng)堅定地確立了ISR在缺血性疾病中的相關(guān)性。此外,，調(diào)節(jié)ISR是一種很有前途的方法來減輕組織損傷和改善臨床結(jié)果,。
然而，根據(jù)脅迫的強度和持續(xù)時間,，ISR可能具有細胞保護作用或有害作用,。因此，在應(yīng)用有關(guān)ISR的臨床前知識以獲得治療收益時,，需要謹慎,。需要進一步的研究來闡明ISR在缺血性疾病中的作用，并識別出更特異和有效的ISR調(diào)節(jié)劑來治療缺血性疾病