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化學(xué)家安托萬(wàn)-拉瓦錫（Antoine Lavoisier）在法國(guó)大革命期間被送上斷頭臺(tái)前不久，對(duì)稱為呼吸的生物能量產(chǎn)生過(guò)程做出了關(guān)鍵性的發(fā)現(xiàn),。他的見(jiàn)解之一是認(rèn)識(shí)到,，正如他所描述的那樣，呼吸是“只是碳和氫的緩慢燃燒,，這類似于燈或點(diǎn)燃的蠟燭的工作方式,，從這個(gè)角度來(lái)看，呼吸的動(dòng)物是名副其實(shí)的易燃體,，它們?nèi)紵⑾淖约?rdquo;,。但是這種“燃燒”是如何在細(xì)胞中得到控制的呢？在一項(xiàng)新的研究中,，瑞士研究人員報(bào)告了一些關(guān)于動(dòng)物細(xì)胞呼吸的細(xì)胞器的意外發(fā)現(xiàn),。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Distinct fission signatures predict mitochondrial degradation or biogenesis”,。

在拉瓦錫時(shí)代之后大約150年,，人們發(fā)現(xiàn)稱為線粒體的細(xì)胞器是這種燃燒發(fā)生的地方，而線粒體經(jīng)常被稱為細(xì)胞的能量工廠,。與燃燒一樣,，呼吸也會(huì)造成相當(dāng)大的損害，活躍的線粒體通常會(huì)出現(xiàn)缺陷,。一些可能發(fā)生的最嚴(yán)重的損害是位于這種細(xì)胞器內(nèi)的線粒體基因組發(fā)生突變,。一種稱為線粒體自噬（mitophagy）的過(guò)程用于清除和降解受損的線粒體，是維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的一個(gè)關(guān)鍵機(jī)制,。線粒體自噬的缺陷,，特別是影響神經(jīng)元等長(zhǎng)壽命細(xì)胞的缺陷，與帕金森病和其他神經(jīng)退行性疾病有關(guān),。

在線粒體自噬過(guò)程中,，線粒體的受損部分通過(guò)線粒體分裂與它的健康部分分離開(kāi)來(lái)。然而,，損傷并不是線粒體分裂的原因,。它也發(fā)生在細(xì)胞生長(zhǎng)和細(xì)胞分裂期間。在這種情況下,，細(xì)胞分裂產(chǎn)生的新的細(xì)胞屬性是利用分裂產(chǎn)生的線粒體來(lái)提供的,。與損傷相關(guān)的分裂相比，細(xì)胞生長(zhǎng)過(guò)程中的線粒體分裂是一個(gè)表示時(shí)機(jī)較好的標(biāo)志,。

有理由認(rèn)為,，不同的機(jī)制控制針對(duì)線粒體自噬和針對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)的線粒體分裂。雖然已經(jīng)有關(guān)于特定類型分裂的提示,，但直到現(xiàn)在還缺乏明確的證據(jù),。絕大多數(shù)的線粒體分裂都需要DRP1蛋白,。DRP1可以通過(guò)不同的方式被激活來(lái)驅(qū)動(dòng)哺乳動(dòng)物的線粒體分裂。這些方式包括：與線粒體DRP1受體（MFF,、MID49,、MID51和FIS1）相互作用；DRP1修飾（翻譯后修飾）,；與肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架（肌動(dòng)蛋白絲）或線粒體脂質(zhì)心磷脂相互作用,；以及與各種細(xì)胞器接觸，包括內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）,、溶酶體和高爾基（以高爾基衍生囊泡的形式）,。目前尚不清楚這些因素是導(dǎo)致單一的分裂途徑還是不同的分裂途徑。

這些作者利用超分辨率顯微鏡對(duì)線粒體分裂進(jìn)行了仔細(xì)分析,，并定義了兩種空間上不同的分裂類型,。中區(qū)分裂（Midzone division）發(fā)生在這種細(xì)胞器的中心位置，而外圍分裂（peripheral division）則發(fā)生在線粒體的兩端（圖1）,。這兩種分裂類型在猴子Cos-7細(xì)胞中發(fā)生的頻率相似,，而中區(qū)分裂在小鼠新生心肌細(xì)胞中更為頻繁發(fā)生。

圖1.線粒體分裂的兩種途徑,，圖片來(lái)自Nature, 2021, doi:10.1038/d41586-021-01173-x,。

這些作者證明外圍分裂和中區(qū)分裂具有本質(zhì)上不同的特性,。中區(qū)分裂發(fā)生在具有健康線粒體特征的細(xì)胞器中---它們不顯示異常的跡象,，如膜極化的減少或活性氧（ROS）水平的變化。相比之下,，當(dāng)這種細(xì)胞器的頂端出現(xiàn)了膜電位的降低和ROS的增加,，它的其他部分明顯缺乏這些改變時(shí)，就會(huì)發(fā)生外圍分裂,。此外,，這種外圍分裂的較小產(chǎn)物往往缺乏復(fù)制性的DNA---這是不健康線粒體的一種標(biāo)志。

這些發(fā)現(xiàn)表明,，當(dāng)線粒體受損時(shí)就會(huì)發(fā)生外圍分裂,，并且是線粒體自噬的前兆。事實(shí)上,，這些作者報(bào)告說(shuō),，外圍分裂在暴露于各種細(xì)胞應(yīng)激時(shí)增加，并與線粒體自噬的標(biāo)志物的積累有關(guān),。相比之下,，中區(qū)分裂在刺激細(xì)胞增殖的情形下增加。

這兩種類型的線粒體分裂都與DRP1的積累有關(guān),。然而,，所涉及的其他分子角色也有差異,。中區(qū)分裂與ER的接觸有關(guān)，并與通過(guò)ER結(jié)合的肌動(dòng)蛋白聚合蛋白INF2進(jìn)行的肌動(dòng)蛋白絲聚合有關(guān),。此外,，有數(shù)據(jù)表明，MFF在中區(qū)分裂中起作用,，但在外圍分裂中沒(méi)有作用,。外圍分裂與溶酶體接觸和FIS1有關(guān)。

這些作者的細(xì)致研究是有價(jià)值的,，因?yàn)樗宄乇砻?，線粒體分裂的類型不止一種，從而能夠根據(jù)分裂的原因?qū)Ψ至岩蛩剡M(jìn)行更細(xì)致的分析,。此外,，這項(xiàng)研究還提醒我們，在試圖繪制復(fù)雜的生物過(guò)程（如線粒體自噬）時(shí),，我們需要先走后跑,。否則，我們對(duì)它們的理解可能會(huì)因?yàn)閷?duì)導(dǎo)致它們的早期過(guò)程的不*掌握而受到阻礙,。

這項(xiàng)研究也提出了令人興奮的問(wèn)題,。其他因素是否特異性地參與外圍分裂或中區(qū)分裂？在這方面,，MID51和MID49特別令人關(guān)注,，因?yàn)檫@項(xiàng)新的研究沒(méi)有提供有關(guān)它們所起作用的結(jié)論性結(jié)果。其他值得研究的因素包括心磷脂,、高爾基體衍生的囊泡和DRP1的翻譯后修飾,。另一個(gè)需要探討的問(wèn)題是細(xì)胞類型特異性的差異是否做出了重大貢獻(xiàn)。

需要進(jìn)一步考慮的一個(gè)值得關(guān)注的方面是,，鈣,、ROS和膜電位在經(jīng)歷外圍分裂的線粒體的較小部分中的*區(qū)室化。分裂位點(diǎn)兩側(cè)的不同特征先前已在線粒體分裂中得到證實(shí),。

這種區(qū)室化的一個(gè)可能的機(jī)制是,，線粒體內(nèi)膜（包圍這種細(xì)胞器的兩層膜中的內(nèi)層）在線粒體外膜之前進(jìn)行分裂。然而,，在線粒體內(nèi)膜沒(méi)有獨(dú)立分裂的情況下,，也有可能出現(xiàn)區(qū)室化現(xiàn)象。這一觀點(diǎn)得到了一個(gè)觀察結(jié)果的支持,，即內(nèi)膜的內(nèi)折,，即嵴（cristae），可以保持彼此不同的膜電位,，即使它們?cè)诰€粒體中非常接近,。另一個(gè)需要考慮的問(wèn)題是發(fā)生外圍分裂的線粒體中較小部分的鈣水平上升的來(lái)源,。來(lái)自溶酶體的鈣轉(zhuǎn)移是一種可能性。

還有一些其他的謎團(tuán),。FIS1在哺乳動(dòng)物線粒體分裂中的作用一直是有爭(zhēng)議的,。這些作者的研究工作提示著，F(xiàn)IS1是外圍分裂的DRP1受體,，另一項(xiàng)研究也表明,，F(xiàn)IS1是DRP1受體。然而,，其他研究表明,，F(xiàn)IS1的耗竭對(duì)分裂的影響很小，而且FIS1的其他功能已被描述,。對(duì)這種明顯的矛盾有兩種解釋：一是對(duì)FIS1的其他研究是在不利于外圍分裂的情況下進(jìn)行的,；二是FIS1在外圍分裂中的作用可能是間接的。

其他需要考慮的是,，在中區(qū)分裂過(guò)程中,，線粒體的鈣水平?jīng)]有增加。以前的研究已表明,，線粒體鈣的增加發(fā)生在類似于這些作者所描述的中區(qū)分裂事件之前,。研究抑制線粒體鈣單向轉(zhuǎn)運(yùn)體對(duì)中區(qū)分裂和外圍分裂的影響將是有趣的。最后一個(gè)問(wèn)題是哺乳動(dòng)物細(xì)胞中是否只有兩種線粒體分裂,?？紤]到大量的調(diào)節(jié)機(jī)制，這兩種分裂途徑的變體形式,，或全新的分裂途徑,，仍有可能有待發(fā)現(xiàn),。

參考資料：

Tatjana Kleele et al. Distinct fission signatures predict mitochondrial degradation or biogenesis. Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-03510-6.

Rajarshi Chakrabarti et al. Revolutionary view of two ways to split a mitochondrion. Nature, 2021, doi:10.1038/d41586-021-01173-x.