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研究揭示蛋白激酶PDK1調(diào)控Tfh細胞分化的機制
點擊次數(shù)：1021 發(fā)布時間：2021-3-17
國農(nóng)業(yè)大學生物學院于舒洋研究組題為該論文以PI3K下游蛋白激酶PDK1（serine/threonine kinase 3-phosphoinositide-dependent protein kinase 1）條件敲除小鼠為主,，結合多種基因工程小鼠模型的免疫應答分析，闡明了PDK1在TFH細胞分化過程中的功能和相關的分子機制,，進一步完善了PI3K通路在Tfh細胞分化中的調(diào)控作用,。
濾泡輔助性T細胞（T follicular helper cell； Tfh）是一種特殊的CD4+ T細胞亞群,，它們能夠促進和維持生發(fā)中心（germinal center）,，并能夠促使高親和力的類別轉(zhuǎn)換抗體、長壽命漿細胞和記憶B細胞的形成,。因此,，Tfh細胞對于長期的體液免疫的成功產(chǎn)生以及對疫苗接種或感染的記憶反應至關重要。盡管已知PI3K介導的信號通路在Tfh細胞的分化過程中發(fā)揮著重要作用,，但是其精細調(diào)控機制還有待進一步完善,。
研究發(fā)現(xiàn)，無論是急性病毒感染或是蛋白免疫條件下,，在T細胞中條件敲除PDK1都會導致小鼠Tfh細胞顯著減少并且生發(fā)中心反應減弱。進一步通過構建骨髓嵌合體小鼠模型揭示了PDK1對于Tfh細胞的調(diào)控是細胞內(nèi)源性的影響,。利用細胞過繼模型和定時定點的誘導刪除方法,，研究人員發(fā)現(xiàn)PDK1不僅對于早期Tfh細胞的增殖和分化至關重要,，也對晚期Tfh細胞的維持*。機制方面,，研究人員發(fā)現(xiàn)PDK1調(diào)控Tfh細胞分化依賴于上游的ICOS信號,。RNA-seq進一步揭示了PDK1缺失后影響Tfh細胞轉(zhuǎn)錄譜，一系列與Tfh細胞分化相關的基因均受到明顯影響,。PDK1缺失后,，mTORC1以及下游Hif1α和p-STAT3S727表達下降；同時,，PDK1缺失也會導致p-AKTS473以及下游GSK3β活性的下降,。這些因素共同導致轉(zhuǎn)錄因子TCF1表達量下調(diào)，從而進一步削弱Tfh細胞分化,。進一步實驗證實過表達TCF1以及STAT3-CA（持續(xù)激活型）均能夠矯正Tfh細胞分化的缺陷,。綜上研究，揭示了PDK1通過直接和間接調(diào)控依賴于mTORC1和mTORC2活性的多個T細胞激活擴展和Tfh細胞的相關基因的表達和磷酸化水平,，其中對TCF1表達水平的調(diào)節(jié)是影響Tfh細胞分化的一個主要調(diào)控機制