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臨床試驗中顯示，使用新型的免疫系統(tǒng)激活抗癌藥物讓許多看似無法治愈的黑色素瘤或肺癌患者重獲新生,，但這些藥物對結(jié)腸癌卻似乎無效,。不過有一個例外,，一位男性患者的結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移瘤在2007年接受該藥物治療后消失了,，這引起了研究人員的興趣,。他們懷疑該患者之所以能夠康復(fù),，可能與腫瘤中出現(xiàn)了大量的突變有關(guān),。如今,，一個小型臨床試驗表明，即使是新藥一般不起作用的某些類型的腫瘤,，如果恰好出現(xiàn)了大量的突變,，就也能用這類藥物治療,，患有這些腫瘤的患者中有3%~4%會從中受益。上述實驗測試的藥物即是PD-1抗體,，可以阻斷免疫系統(tǒng)T細胞表面的PD-1受體。腫瘤細胞通過激活PD-1受體逃避T細胞攻擊,。但是,，當PD-1抑制劑阻斷了這個免疫系統(tǒng)的“檢查站”，T細胞就能識別并攻擊腫瘤細胞,。這種藥物和另外一種利用免疫系統(tǒng)的新癌癥療法讓人們歡欣鼓舞，因為對于某些晚期癌癥患者,，這些療法能長期抑制腫瘤。黑色素瘤和肺癌對PD-1抑制劑的反應(yīng),，對此的猜想是，這兩種癌癥與其它癌癥相比會產(chǎn)生更多突變,。其中一些突變會改變基因，從而編碼可被免疫系統(tǒng)識別為異物的異常蛋白（抗原）,。突變越多,，這種腫瘤抗原也就越多,，腫瘤抗原可以刺激被PD-1抑制劑釋放的T細胞產(chǎn)生攻擊行為。美國約翰·霍普金斯大學的研究人員們檢測了*個對PD-1抑制劑產(chǎn)生應(yīng)答的結(jié)腸癌男性患者的腫瘤組織,，發(fā)現(xiàn)了這樣一個線索：他的腫瘤組織中“錯配修復(fù)”的基因存在突變，這些基因編碼的蛋白質(zhì)的功能是在細胞基因復(fù)制時修復(fù)DNA堿基錯誤,。如果這些基因不能正常表達，就有可能讓致癌的基因突變出現(xiàn),，并zui終導(dǎo)致結(jié)腸癌,，腫瘤中將含至少1000處突變,，是一般組織的10至100倍?；羝战鹚勾髮W研究團隊想知道，患有其他各種癌癥的患者,，如果腫瘤中的錯配修復(fù)基因存在突變，是否也對PD-1抑制劑產(chǎn)生應(yīng)答,。為了探究這一想法，霍普金斯大學的腫瘤學家Dung Le,，Luis Diaz及其他人尋找了取自晚期癌癥患者的腫瘤樣本中的,，其他療法對這些患者已經(jīng)無效,。按照患者是否含有錯配修復(fù)基因突變,，研究人員將48名患者分為2組。每隔2周給所有患者使用PD-1抑制劑pembrolizumab (Keytruda),。上述2組試驗的結(jié)果大相徑庭。有錯配修復(fù)基因突變的個體更易產(chǎn)生應(yīng)答：在13名結(jié)腸癌患者中,，8名患者的腫瘤組織縮小,，4名患者保持穩(wěn)定，只有1人病情惡化,。與之相反的是,，在25名沒有錯配修復(fù)基因突變的結(jié)腸癌患者中：沒有1名患者對藥物產(chǎn)生應(yīng)答,。一些產(chǎn)生應(yīng)答的患者還可存活1年或更長時間,，而未產(chǎn)生應(yīng)答的患者平均壽命為7.6個月,。在患有其他類型腫瘤（包括胰腺癌、前列腺癌,、子宮癌）的10名含有錯配修復(fù)基因突變的患者中，7名患者病情好轉(zhuǎn)或穩(wěn)定,，另外3名患者病情有所發(fā)展,。該研究刊登在《新英格蘭醫(yī)學雜志》（The New England Journal of Medicine）上,。Le在zui近舉辦的美國臨床腫瘤協(xié)會年會上介紹了結(jié)果,。Diaz稱，結(jié)果顯示,，帶有錯配修復(fù)基因缺陷的癌癥患者占所有癌癥患者的3%~4%（PD-1抑制劑有效人群）。“這只是一小部分,，并不適于全部癌癥。”他說,，但仍然可以使美國3萬至4萬晚期癌癥患者延長1年壽命,。此研究也支持另一說法,，腫瘤中的基因突變越多——不論是由于錯配修復(fù)基因的問題，還是其它原因,。PD-1抑制劑或類似藥物就越可能對其有效,。紀念斯隆-凱特琳癌癥中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center）的癌癥免疫療法研究者Jedd Wolchok說。他的團隊zui近報道,，編碼新腫瘤抗原的突變越多,，黑素瘤和肺癌患者就越易對免疫“檢查站”的阻斷劑產(chǎn)生應(yīng)答,?；羝战鹚勾髮W的研究“給了我們很大信心，讓我們相信,，我們之前的發(fā)現(xiàn)是十分重要的”，他說,。該發(fā)現(xiàn)的一個推論是，腫瘤中基因突變較少的癌癥患者如果先接受放射治療或化學治療,，那么對PD-1抑制劑的應(yīng)答會變得更好,，因為放療和化療會使腫瘤產(chǎn)生新的突變,。盡管一些患者在PD-1抑制劑臨床試驗中已經(jīng)嘗試了這一方法,，但仍沒有研究者設(shè)計專門的臨床試驗研究該問題，“因此很難就此得出結(jié)論”,，Diaz說。

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