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Genes & Development雜志發(fā)表了中科院生物物理研究所劉迎芳實(shí)驗(yàn)室和北京生命科學(xué)研究所（NIBS）王曉晨實(shí)驗(yàn)室的合作研究成果——Structural Study of TTR-52 Reveals the Functional Mechanisms of a Bridging Molecule in Apoptotic Cell Engulfment。該工作通過結(jié)構(gòu)和功能研究,，揭示了在秀麗線蟲凋亡細(xì)胞的清除過程中,，橋聯(lián)分子TTR-52介導(dǎo)吞噬細(xì)胞識別凋亡細(xì)胞的作用機(jī)制。

細(xì)胞凋亡后需要被及時(shí)清除以維持機(jī)體平衡,。在線蟲中,，TTR-52是一個(gè)介導(dǎo)凋亡細(xì)胞和吞噬細(xì)胞的橋聯(lián)分子，通過識別凋亡細(xì)胞上外翻的磷脂酰絲氨酸（ PS ）來識別凋亡細(xì)胞,，同時(shí)TTR-52也可以結(jié)合吞噬細(xì)胞上的受體CED-1,，進(jìn)而介導(dǎo)凋亡細(xì)胞的吞噬。從序列分析來看,，TTR-52類似于transthyretin,，一種甲狀腺激素結(jié)合蛋白。但是過去報(bào)道的transthyretin都不具有這種介導(dǎo)凋亡細(xì)胞吞噬的功能,。為了研究TTR-52的分子機(jī)制,，研究人員希望得到TTR-52的晶體結(jié)構(gòu)。在研究初期,，重組表達(dá)的TTR-52蛋白非常容易聚集成不均一的高聚體,，這給結(jié)晶工作帶來很大的困擾。通過Alanine scanning方法篩選大量的突變體,，研究人員zui終發(fā)現(xiàn)一個(gè)突變體可以形成少量穩(wěn)定的二聚體,，經(jīng)過晶體篩選,，zui終解析了這個(gè)突變體的晶體結(jié)構(gòu)。并以此突變體為依據(jù),，構(gòu)建了野生型蛋白的結(jié)構(gòu)模型,，并進(jìn)行了功能分析和實(shí)驗(yàn)印證。

晶體結(jié)構(gòu)顯示,，TTR-52分子形成一個(gè)開放的β桶結(jié)構(gòu),，與含有8個(gè)β折疊片的β桶和β三明治結(jié)構(gòu)都不同，TTR-52由7個(gè)β折疊片組成,。TTR-52的C端因?yàn)槿鄙僖粋€(gè)β折疊片,，造成部分疏水核心暴露，這種*的結(jié)構(gòu)特征暗示其具有生物學(xué)意義,。隨后的體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)都證明,，TTR-52利用該疏水區(qū)域與吞噬受體CED-1結(jié)合。此外,，TTR-52的第二,、第三個(gè)loop區(qū)域形成一個(gè)杯裝的正電區(qū)，這和transthyretin很不同,，卻和其他PS結(jié)合蛋白如PKCα, TIM4具有類似之處,。經(jīng)過突變實(shí)驗(yàn)，研究發(fā)現(xiàn)TTR-52的這兩個(gè)loop區(qū)域可以通過陽離子介導(dǎo)PS的結(jié)合,，從而識別凋亡細(xì)胞;此外,，晶體結(jié)構(gòu)中還觀察到TTR-52可以形成背靠背的二體，在該二體界面上進(jìn)行突變可以將二體打開,，但是該單體蛋白介導(dǎo)凋亡細(xì)胞吞噬的功能大大下降,，該結(jié)果暗示由二體作為基本單元可能是TTR-52發(fā)揮功能的形式。

該研究不僅揭示了線蟲細(xì)胞凋亡中TTR-52介導(dǎo)吞噬細(xì)胞識別凋亡細(xì)胞的作用機(jī)制,，而且對了解其他高等生物中橋連分子介導(dǎo)的凋亡細(xì)胞吞噬機(jī)制也有一定指導(dǎo)作用,。

中科院生物物理所康彥勇博士、梁歡歡博士和NIBS趙東風(fēng)博士為本文的共同*作者,。王曉晨博士與劉迎芳研究員為共同通訊作者,。此外，其他一些人員也在研究過程中提供了幫助和建議,。該項(xiàng)工作得到科技部、基金委,、中國科學(xué)院及北京市政府等方面的資助,。