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Genes & Development雜志發(fā)表了中科院生物物理研究所劉迎芳實驗室和北京生命科學(xué)研究所（NIBS）王曉晨實驗室的合作研究成果——Structural Study of TTR-52 Reveals the Functional Mechanisms of a Bridging Molecule in Apoptotic Cell Engulfment,。該工作通過結(jié)構(gòu)和功能研究，揭示了在秀麗線蟲凋亡細胞的清除過程中,，橋聯(lián)分子TTR-52介導(dǎo)吞噬細胞識別凋亡細胞的作用機制,。

細胞凋亡后需要被及時清除以維持機體平衡,。在線蟲中，TTR-52是一個介導(dǎo)凋亡細胞和吞噬細胞的橋聯(lián)分子,，通過識別凋亡細胞上外翻的磷脂酰絲氨酸（ PS ）來識別凋亡細胞,，同時TTR-52也可以結(jié)合吞噬細胞上的受體CED-1，進而介導(dǎo)凋亡細胞的吞噬,。從序列分析來看,，TTR-52類似于transthyretin，一種甲狀腺激素結(jié)合蛋白,。但是過去報道的transthyretin都不具有這種介導(dǎo)凋亡細胞吞噬的功能,。為了研究TTR-52的分子機制，研究人員希望得到TTR-52的晶體結(jié)構(gòu),。在研究初期,，重組表達的TTR-52蛋白非常容易聚集成不均一的高聚體，這給結(jié)晶工作帶來很大的困擾,。通過Alanine scanning方法篩選大量的突變體,，研究人員zui終發(fā)現(xiàn)一個突變體可以形成少量穩(wěn)定的二聚體，經(jīng)過晶體篩選,，zui終解析了這個突變體的晶體結(jié)構(gòu),。并以此突變體為依據(jù)，構(gòu)建了野生型蛋白的結(jié)構(gòu)模型,，并進行了功能分析和實驗印證,。

晶體結(jié)構(gòu)顯示，TTR-52分子形成一個開放的β桶結(jié)構(gòu),，與含有8個β折疊片的β桶和β三明治結(jié)構(gòu)都不同,，TTR-52由7個β折疊片組成。TTR-52的C端因為缺少一個β折疊片,，造成部分疏水核心暴露,，這種*的結(jié)構(gòu)特征暗示其具有生物學(xué)意義。隨后的體內(nèi)和體外實驗都證明,，TTR-52利用該疏水區(qū)域與吞噬受體CED-1結(jié)合,。此外，TTR-52的第二,、第三個loop區(qū)域形成一個杯裝的正電區(qū),，這和transthyretin很不同，卻和其他PS結(jié)合蛋白如PKCα, TIM4具有類似之處,。經(jīng)過突變實驗,，研究發(fā)現(xiàn)TTR-52的這兩個loop區(qū)域可以通過陽離子介導(dǎo)PS的結(jié)合，從而識別凋亡細胞;此外，晶體結(jié)構(gòu)中還觀察到TTR-52可以形成背靠背的二體,，在該二體界面上進行突變可以將二體打開,，但是該單體蛋白介導(dǎo)凋亡細胞吞噬的功能大大下降，該結(jié)果暗示由二體作為基本單元可能是TTR-52發(fā)揮功能的形式,。

該研究不僅揭示了線蟲細胞凋亡中TTR-52介導(dǎo)吞噬細胞識別凋亡細胞的作用機制,，而且對了解其他高等生物中橋連分子介導(dǎo)的凋亡細胞吞噬機制也有一定指導(dǎo)作用。

中科院生物物理所康彥勇博士,、梁歡歡博士和NIBS趙東風(fēng)博士為本文的共同*作者,。王曉晨博士與劉迎芳研究員為共同通訊作者。此外,，其他一些人員也在研究過程中提供了幫助和建議,。該項工作得到科技部,、基金委,、中國科學(xué)院及北京市政府等方面的資助。