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生理止血,、血液凝固與纖維蛋白溶解
閱讀：877 發(fā)布時間：2013-3-20生理止血,、血液凝固與纖維蛋白溶解 小血管損傷后血液將從血管流出,，但在正常人，數(shù)分鐘后出血將自行停止,，稱為生理止血,。用一個小撞針或注射針刺破耳垂或指尖使血液流出，然后測定出血延續(xù)的時間,，這一段時間稱為出血時間（bleeding time）,。出血時間的長短可以反映生理止血功能的狀態(tài)。正常出血時間為1-3分鐘,。血小板減少,，出血時間即相應(yīng)延長，這說明血小板在生理止血過程中有重要作用,；但是血漿中一些蛋白質(zhì)因子所完成的血液凝固過程也十分重要,。凝血有缺陷時常可出血不止,。
生理止血過程包括三部分功能活動,。首先是小血管于受傷后立即收縮，若破損不大即可使血管封閉,；主要是由損傷刺激引起的局部縮血管反應(yīng),，但持續(xù)時間很短。其次,，更重要的是血管內(nèi)膜損傷,，內(nèi)膜下組織暴露，可以激活血小板和血漿中的凝血系統(tǒng),；由于血管收縮使血流暫?；驕p緩，有利于激活的血小板粘附于內(nèi)膜下組織并聚集成團,，成為一個松軟的止血栓以填塞傷口,。接著，在局部又迅速出現(xiàn)血凝塊,，即血漿中可溶的纖維蛋白源轉(zhuǎn)變成不溶的纖維蛋白分子多聚體,，并形成了由血纖維與血小板一道構(gòu)成的牢固的止血栓，有效地制止了出血,。與此同時,，血漿中也出現(xiàn)了生理的抗凝血活動與纖維蛋白溶解活性,，以防止血凝塊不斷增大和凝血過程漫延到這一局部以外。顯然,，生理止血主要由血小板和某些血漿成分共同完成,。
一、血凝,、抗凝與纖維蛋白溶解
血液離開血管數(shù)分鐘后,，血液就由流動的溶膠狀態(tài)變成不能流動的膠凍狀凝塊，這一過程稱為血液凝固（blood coagulation）或血凝,。在凝血過程中,，血漿中的纖維蛋白源轉(zhuǎn)變?yōu)椴蝗艿难w維。血纖維交織成網(wǎng),，將很多血細胞網(wǎng)羅在內(nèi),，形成血凝塊。血液凝固后1-2小時,，血凝塊又發(fā)生回縮,，并釋出淡黃色的液體，稱為血清,。血清與血漿的區(qū)別,，在于前者缺乏纖維蛋白原和少量參與血凝的其他血漿蛋白質(zhì)，但又增添了少量血凝時由血小板釋放出來的物質(zhì),。
血漿內(nèi)具備了發(fā)生凝血的各種物質(zhì),，所以將血液抽出放置于玻璃管內(nèi)即可凝血。血漿內(nèi)又有防止血液凝固的物質(zhì),，稱為抗凝物質(zhì)（anticoagulant）,。血液在血管內(nèi)能保持流動，除其他原因外,，抗凝物質(zhì)起了重要的作用,。血管內(nèi)又存在一些物質(zhì)可使血纖維再分解，這些物質(zhì)構(gòu)成纖維蛋白溶解系統(tǒng)（簡稱纖溶系統(tǒng)）（fibrinloytic system）,。
在生理止血中,，血凝、抗凝與纖維蛋白溶解相互配合,，既有效地防止了失血,，又保持了血管內(nèi)血流暢通。
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凝血因子血漿與組織中直接參與凝血的物質(zhì),，統(tǒng)稱為凝血因子（blood clotting factors），其中已按命名法用羅馬數(shù)字編了號的有12種（表3-4）,。此外,，還有前激肽釋放酶,、高分子激肽原以及來自血小板的磷脂等直接參與凝血過程。除因子Ⅳ與磷脂外,，其余已知的凝血因子都是蛋白質(zhì),，而且因子Ⅱ、Ⅶ,、Ⅸ、Ⅹ,、Ⅺ,、Ⅻ以及前激肽釋放酶都是蛋白酶。這些蛋白酶都屬于內(nèi)切酶,，即每一種酶只能水解某兩種氨基酸所形成的肽鍵,。因而不能將某一知肽鏈分解成很多氨基酸，而只能是對某一條肽鏈進行有限的水解,。通常在血液中,，因Ⅱ、Ⅶ,、Ⅸ,、Ⅹ、Ⅺ,、Ⅻ都是無活性的酶原,，必須通過有限水解在其肽鏈上一定部位切斷或切下一個片段，以暴露或形成活性中心,，這些因子才成為有活性的酶,，這個過程稱為激活。被激活的酶,，稱為這些因子的“活性型”,，習(xí)慣上于該因子代號的右下角加一“a”字來表示。如凝血酶原被激活為凝血酶,，即由因子Ⅱ變成因子Ⅱa,。因子Ⅶ是以活性型存在于血液中的，但必須有因子Ⅲ（即組織凝血激酶）同時存在才能起作用,，而在正常時因子Ⅲ只存在于血管外,，所以通常因子Ⅶ在血流中也不起作用。
凝血過程凝血過程基本上是一系列蛋白質(zhì)有限水解的過程,，凝血過程一旦開始,，各個凝血因子便一個激活另一個，形成一個“瀑布”樣的反應(yīng)鏈直至血液凝固,。凝血過程大體
上可分為三個階段（圖3-4）：即因子χ激活成χa,；因子Ⅱ（凝血酶原）激活成Ⅱa（凝血酶）,；因子Ⅰ（纖維蛋白原）轉(zhuǎn)變成Ⅰa（纖維蛋白）。
因子χ的激活可以通過兩種途徑,。如果只是損傷血管內(nèi)膜或抽出血液置于玻璃管內(nèi),，*依靠血漿內(nèi)的凝血因子逐步使因子χ激活從而發(fā)生凝血的，稱為徑內(nèi)源性激活途徑（intrinsic route）,；如果是依靠血管外組織釋放的因子Ⅲ來參與因子χ的激活的,，稱為外源性激活途徑（extrinxic route），如創(chuàng)傷出血后發(fā)生凝血的情況,。
1．內(nèi)源性途徑一般從因子Ⅻ的激活開始,。血管內(nèi)膜下組織，特別是膠原纖維,，與因子Ⅻ接觸,，可使因子Ⅻ激活成Ⅻa。Ⅻa可激活前激肽釋放酶使之成為激肽釋放酶,；后者反過來又能激活因子Ⅻ,，這是一種正反饋，可使因子Ⅻa大量生成,。Ⅻa又激活因子Ⅺ成為Ⅺa,。由因子Ⅻ激活到Ⅺa形成為止的步驟，稱為表面激活,。表面激活過程還需有高分子激肽原*參與,，但其作用機制尚不清楚。表面激活所形成的Ⅺa再激活因子Ⅸ生成Ⅸa,，這一步需要有Ca2+（即因子Ⅳ）存在,。Ⅸa再與因子Ⅷ和血小板3因子（PF3）及Ca2+組成因子Ⅷ復(fù)合物，即可激活因子Χ生成Χa,。血小板3因子可能就是血小板膜上的磷脂,，它的作用主要是提供一個磷脂的吸附表面。因子Ⅸa和因子χ分別通過Ca2+而同時連接于這個磷脂表面,，這樣,，因子Ⅸa即可使因子χ發(fā)生有限水解而激活成為χa。但這一激活過程進行很緩慢,，除非是有因子Ⅷ參與,。因子Ⅷ本身不是蛋白酶，不能激活因子х,，但能使Ⅸa激活因子χ的作用加快幾百倍,。所以因子Ⅷ雖是一種輔助因子，但是十分重要。遺傳性缺乏因子Ⅷ將發(fā)生甲型血友?。╤emophilia A）,，這時凝血過程非常慢，甚至微小的創(chuàng)傷也出血不止,。先天性缺乏因子Ⅸ時,，內(nèi)源性途徑激活因子χ的反應(yīng)受阻，血液也就不易凝固,，這種凝血缺陷稱為B型血友?。╤emophilia B）。
2．外源性途徑由因子Ⅶ與因子Ⅲ組成復(fù)合物,，在有Ca2+存在的情況下,，激活因子χ生成χa。因子Ⅲ,，原名組織凝血激酶，廣泛存在于血管外組織中,，但在腦,、肺和胎盤組織中特別豐富。因子Ⅲ為磷脂蛋白質(zhì),。Ca2+的作用就是將因子Ⅶ與因子χ都結(jié)合于因子Ⅲ所提供的磷脂上,，以便因子Ⅶ催化因子χ的有限水解，形成χa,。
Χa又與因子Ⅴ,、PE3和Ca2+形成凝血酶原酶復(fù)合物,，激活凝血酶原（因子Ⅱ）生成凝血酶（Ⅱa）。在凝血酶原酶復(fù)合物中的PF3也是提供磷脂表面,，因子Χa和凝血酶原（因子Ⅱ）通過Ca2+而同時連接于磷脂表面，χa催化凝血酶原進行有限水解,，成為凝血酶（Ⅱa）。因子Ⅴ也是輔助因子,，它本身不是蛋白酶，不能催化凝血酶原的有限水解,，但可使χa的作用增快幾十倍,。
生理止血、血液凝固與纖維蛋白溶解因子χ與凝血酶原的激活,，都是在PF3提供的磷脂表面上進行的,，可以將這兩個步驟總稱為磷脂表面階段,。在這一階段中，因子Ⅱ（凝血酶原）,、因子Ⅶ,、因子Ⅸ和因子χ，都必須通過Ca2+連接于磷脂表面,。因此,，在這些因子的分子上必須有能與Ca2+結(jié)合的部位?，F(xiàn)已知,，因子Ⅱ、Ⅶ,、Ⅸ,、х都是在肝中合成,。這些因子在肝細胞的核糖體處合成肽鏈后,，還需依靠維生素K的參與，使肽鏈上某些谷氨酸殘基于γ位羧化成為γ-羧谷氨酸殘基,，構(gòu)成這些因子的Ca2+結(jié)合部位。因此,，缺陷維生素K,，將出現(xiàn)出血傾向。
凝血酶（thrombin）有多方面的作用,。它可以加速因子Ⅶ復(fù)合物與凝血酶原酶復(fù)合物的形成并增加其作用,，這也是正反饋；它又能激活因子ⅩⅢ生成ⅩⅢa,；但它的主要作用是催化纖維蛋白原的分解，使每一分子纖維蛋白原從N-端脫下四段小肽,，轉(zhuǎn)變成為纖維蛋白單體（fibrin monomer）,然后互相連接,，特別是在ⅩⅢa作用下形成牢固的纖維蛋白多聚體（fibrin polymers），即不溶于水的血纖維,。上述凝血過程可見圖3-5表示。
一般來說，通過外源性途徑凝血較快,，內(nèi)源性途徑較慢，但在實際情況中,，單純由一種途徑引起凝血的情況不多。