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HLA的醫(yī)學(xué)意義
閱讀：1187 發(fā)布時(shí)間：2013-3-7HLA的醫(yī)學(xué)意義 HLA領(lǐng)域的研究工作在醫(yī)學(xué)實(shí)踐中有十分重要的意義,。
一、HLA與疾病相關(guān)性
不同個(gè)體對(duì)疾病易感性的差異在很大程度上是由遺傳因素所決定,。在群體調(diào)查中比較患者與正常人某些特定等位基因及其產(chǎn)物的頻率,，這是研究遺傳決定的對(duì)疾病易感性的主要方法。
HLA是目前已知的具有zui復(fù)雜多態(tài)性的人類基因系統(tǒng),，且Ir基因正位于HLA復(fù)合體內(nèi),，因此考慮到HLA與某些免疫性疾病可能存在相關(guān)性。60年代末通過對(duì)患者與正常人HLA抗原頻率的群體調(diào)查,，發(fā)現(xiàn)了某些疾病與特定的HLA型分別呈非隨機(jī)分布,。zui典型的例子是91%以上的北美白人強(qiáng)直性脊柱炎患者帶有HLA-B27抗原。這種現(xiàn)象,，即二個(gè)遺傳學(xué)性狀在群體中同時(shí)出現(xiàn)呈非隨機(jī)分布,，稱為關(guān)聯(lián)（association）,。HLA是*個(gè)被發(fā)現(xiàn)與疾病有明確的遺傳系統(tǒng),。迄今已發(fā)現(xiàn)60余種疾病與HLA有關(guān)聯(lián),，這些多屬于病因或發(fā)病機(jī)制未知、與免疫異常有關(guān),，或有家族傾向及環(huán)境誘發(fā)因素的疾病,。特定疾病與某種HLA型別的相關(guān)性可通過相對(duì)危險(xiǎn)性（relative risk,RR）來評(píng)估，其計(jì)算公式為：
RR=P+×C―/P―×C+
式中P+為具有某種抗原的病人數(shù),；C―為不帶此抗原的對(duì)照組人數(shù),；P―為不帶此抗原的病人數(shù)；C+為具有此抗原的對(duì)照組人數(shù),。RR表示帶某種HLA抗原的人與無此種抗原的人在患某種疾病的危險(xiǎn)性上的比值,。RR=1時(shí)，兩者無關(guān)聯(lián),；若RR＞4,，則認(rèn)為此病與某種HLA抗原肯定有關(guān)聯(lián)；RR值越大,，表示帶此抗原的人患某病的危險(xiǎn)性越大,。反之,，若RR＜1,，表示帶此抗原者某病有抵抗性,。
在評(píng)估HLA與疾病的相關(guān)性時(shí)須注意下面幾點(diǎn)：①發(fā)現(xiàn)HLA與某種疾病有關(guān)聯(lián),，并不意味著攜帶某抗原就一定會(huì)患某病,，HLA本身并不是病因而僅僅是一種遺傳標(biāo)志,；②HLA抗原在群體中的分布與民族,、人種,、地理環(huán)境等有關(guān),，在研究與疾病的關(guān)聯(lián)時(shí)應(yīng)綜合分析才有參考價(jià)值,；③研究對(duì)象須是隨機(jī)選擇，無親緣關(guān)系的：對(duì)照組與疾病相關(guān)性可能有助于某些疾病的輔助診斷,，疾病的預(yù)測(cè),、分類以及預(yù)后的判斷。表5-3列出某些疾病與HLA的相關(guān)性,。
迄今已檢出了眾多的HLA基因多態(tài)性標(biāo)志,。因此，有可能在DNA水平上探討HLA與疾病的相關(guān)性,，甚至發(fā)現(xiàn)一些與經(jīng)典HLA抗原未表現(xiàn)出關(guān)聯(lián),，但與HLA基因型別關(guān)聯(lián)的疾病?？梢灶A(yù)期,，隨著DNA水平的研究不斷深入，zui終有可能在HLA復(fù)合體中發(fā)現(xiàn)某些疾病的易感基因,，甚至測(cè)出這些基因的核苷酸序列,。這將有助于闡明某些疾病的發(fā)病機(jī)制,，并在此基礎(chǔ)上制訂全新的防治措施。
HLA的醫(yī)學(xué)意義HLA與疾病關(guān)聯(lián)的機(jī)制尚未*清楚,，已提出的一些學(xué)說包括：①分子模擬學(xué)說：該學(xué)說認(rèn)為,，由于HLA抗原本身與某種病原物質(zhì)相似，機(jī)體或者不能對(duì)該病原物質(zhì)產(chǎn)生有效的免疫應(yīng)答,，或者在對(duì)病原物的應(yīng)答中發(fā)生交叉反應(yīng)反而損害了自身組織,；②受體學(xué)說：HLA抗原可能作為外來病原物質(zhì)的受體，兩者結(jié)合導(dǎo)致組織損傷,；③免疫應(yīng)答基因?qū)W說：人的HLA基因就是Ir基因,，特定的Ⅱ類基因型可能導(dǎo)致特定的異常免疫應(yīng)答，從而表現(xiàn)為易感某種疾??；④連鎖不平衡學(xué)說：特定的HLA基因可能與某病的易感基因連鎖，HLA型別僅是一種檢出的遺傳標(biāo)志,。一般認(rèn)為,，與HLA有關(guān)聯(lián)的不同病種可能有不同的機(jī)制。
二,、HLA表達(dá)異常與疾病的關(guān)系
HLA表達(dá)異常即細(xì)胞表面HLA分子質(zhì)與量的異常,，可參與疾病發(fā)生。
?。ㄒ唬〩LA-Ⅰ類抗原表達(dá)異常
在小鼠及許多人類腫瘤或腫瘤衍生的細(xì)胞株均已發(fā)現(xiàn)MHC-Ⅰ類抗原表達(dá)缺失或密度降低,。若將Ⅰ類基因轉(zhuǎn)染給腫瘤細(xì)胞株，則惡變細(xì)胞可發(fā)生逆轉(zhuǎn),，且浸潤(rùn)性與轉(zhuǎn)移性消失或降低,。這可能是由于MHC-Ⅰ類抗原缺失的腫瘤細(xì)胞不能補(bǔ)TC識(shí)別并攻擊，從而導(dǎo)致腫瘤免疫逃逸（sneaking through）,。
?。ǘ〩LA-Ⅱ類抗原表達(dá)異常
器官特異性自身免疫疾病的靶細(xì)胞可異常表達(dá)HLA-Ⅱ類抗原。諸如Graves病患者的甲狀腺上皮細(xì)胞,、原發(fā)性膽管肝硬化患者的膽管上皮細(xì)胞,、Ⅰ型糖尿病患者的胰島β細(xì)胞等均可發(fā)現(xiàn)HLA-Ⅱ抗原異常表達(dá)。其機(jī)制可能是局部感染誘生IFN-γ,，后者誘導(dǎo)Ⅱ類抗原表達(dá),。Ⅱ類抗原乃抗原呈遞的效應(yīng)分子，一旦靶細(xì)胞異常表達(dá)Ⅱ類抗原,，就可能以組織特異性方式把自身抗原呈遞給自身反應(yīng)性T細(xì)胞,，從而啟動(dòng)自身免疫反應(yīng)。激活的自身反應(yīng)性TH又可分泌大量IFN-γ,，誘導(dǎo)更多的靶細(xì)胞表達(dá)Ⅱ類抗原,，加重和延續(xù)自身免疫反應(yīng),，zui終導(dǎo)致遷延不愈的自身組織損傷。
三,、HLA與排斥反應(yīng)
移植物存活率很大程度上取決于供者和受者之間HLA型別相合的程度,。在腎移植中,，各HLA座配合的重要性依次為HLA-DR,、HLA-B、HLA-A,。近年來特別重視HLA-DP對(duì)移植器官長(zhǎng)期存活的意義,。在骨髓移植中，為預(yù)防嚴(yán)重的移植物抗宿主反應(yīng)（graft versus host reaction,GVHR）,，一般要求從同胞中選擇HLA全相同的個(gè)體作為供者,。此外，某些輸血反應(yīng)以及習(xí)慣性流產(chǎn)也與HLA不相容所導(dǎo)致的排斥反應(yīng)有關(guān),。
四,、HLA與法醫(yī)
由于HLA復(fù)合體的高度多態(tài)性，在無關(guān)個(gè)體間HLA表型全相同的機(jī)率極低,，故HLA復(fù)合體被看作是伴隨個(gè)體終生的特異性遺傳標(biāo)記,。借助HLA基因型和（或）表型檢測(cè)，可用于法醫(yī)上的個(gè)體識(shí)別,。另外,，由于HLA復(fù)合體具有高度多態(tài)性以及單倍型遺傳的特點(diǎn)，使HLA分型成為鑒定親子關(guān)系的重要手段,。