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免疫球蛋白基因表達的調(diào)節(jié)
閱讀：1396 發(fā)布時間：2012-12-29免疫球蛋白基因表達的調(diào)節(jié)免疫球蛋白（Ig）的分子由IGK,、IGL和IGH基因編碼。IGK,、IGL和IGH基因定位于不同的染色體（表3-2）,。編碼一條Ig多肽鏈的基因是由胚系中數(shù)個分隔開的DNA段（基因片段）經(jīng)重排而形成。1965年Dreyer和Bennet首先提出假說,，認為Ig的V區(qū)和C區(qū)由分隔存在的基因所編碼,，在淋巴細胞發(fā)育過程中這兩個基因發(fā)生易位而重排在一起。1976年Hozumi和Tonegawa應用DNA重組技術(shù)證實了這一假說,。
一、 Ig重鏈基因的結(jié)構(gòu)和重排
Ig重鏈基因是由V,、D,、J和C四種不同基因片段所組成,。
?。ㄒ唬㊣g重鏈可變區(qū)（V區(qū)）基因
重鏈可變區(qū)基因是由V、D,、J三種基因片段經(jīng)重排后所形成。
1.重鏈V區(qū)基因的組成 編碼重鏈V區(qū)基因長約1000～2000kb,，包括V,、D,、J三組基因片段。
?。?）重鏈V基因片段：小鼠VH基因片段數(shù)目為250～1000個,。根據(jù)VH基因片段核酸序列的相似性（>80%同源性），至少可分為11個家族（family）.人V基因片段約為100個,，至少可分為6個家族,，每個家族含有2～60個成員不等。V基因片段由2個編碼區(qū)（coding regions）組成：*個編碼區(qū)編碼大部分信號序列,；第二個編碼區(qū)編碼信號序列羧基端側(cè)的4個氨基酸殘基和可變區(qū)約98個氨基酸殘基,，包括互補決定區(qū)1和2（complementarity determining region 1和2，CDR1和CDR2）,。
（2）重鏈D基因片段：D（diversity）是指多樣性,。DH基因片段僅存在于重鏈基因中而不存在于輕鏈基因,。D基因片段編碼重鏈V區(qū)大部分CDR3,。小鼠DH共有12個片段,，位于VH和JH基因片段之間，大部分DH片段較為集中,，約占60～80kb，但靠上游的DH可能位于VH區(qū)域內(nèi),，zui后一個DH片段與JH基因5'端相距約0.7kb,。人類DH片段可能有10～20個左右,。
（3）重鏈的J基因片段：J（joining）指連接,，是連接V和C基因片段。JH編碼約15～17個氨基酸殘基,，包括重鏈V區(qū)CDR3除DH編碼外的其余部分和第4骨架區(qū)。小鼠JH基因片段有4個,，與Cμ相距約6.5kb。人有9個JH,，其中6個是有功能的JH基因片段,。
免疫球蛋白基因表達的調(diào)節(jié) V,、D、J基因片段經(jīng)重組連接在一起,，組成2個外顯子，一個外顯子編碼信號序列的大部分,，另一個外顯子編碼信號序列的其余部分和重鏈可變區(qū),。
小鼠和人在胚系中Ig基因的結(jié)構(gòu)見圖3-4和圖3-5。
2.重鏈可變區(qū)基因的移位 在重鏈基因重排開始時,，二條染色體上都發(fā)生D基因片段移位到J基因片段而發(fā)生D-J基因連接,。在此以后,，只有其中一條染色體上的V基因片段與D-J基因片段連接,。VH基因片段5'端含有啟動子（promoter），JH和Cμ基因片段之間的內(nèi)含子中含有轉(zhuǎn)錄增強子（transcriptinal enhancer）,。如果一條染色體VH基因與D-J基因重排無效（non-productive）,，另一條染色體的VH基因片段開始發(fā)生移位，與D-J基因片段連接,。
某些與Ig基因片段重排有關(guān)的特殊序列稱為識別序列（recognition sequences）,，位于V基因片段的3'端與J基因片段的5'端之間以及D基因片段的兩側(cè)。V基因片段3'端,、J基因片段5'端以及D基因片段的兩側(cè)也是DNA重排識別信號所在區(qū)域,，這些識別信號包括三部分：（1）高度保守的回文結(jié)構(gòu)的七聚體（palindromic heptamer）;（2）較少保守、富含A/T的九聚體（nonamer）;（3）七聚體和九聚體之間不保守的間隔序列（spacer sequence）,，含有12±1堿基對或23±1堿基對,。根據(jù)12/23堿基對間隔規(guī)則（或稱1圈/2圈定律），兩個基因片段的重組僅發(fā)生在兩個基因片段之間：各有一個12個堿基對片段和一個23個堿基對片段的結(jié)構(gòu),。