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深層過(guò)濾器利用具有一定厚度的特定介質(zhì)（就像海綿），去除顆粒,、亞微顆粒,、膠質(zhì)物以及可溶的物質(zhì),，從而地去除污染物。流體必須通過(guò)彎曲的路徑才能到達(dá)另一側(cè),。圖1顯示了介質(zhì)中流體的流動(dòng),。

 

 

邏輯上可以假設(shè)認(rèn)為，粒徑大于過(guò)濾器孔徑的污染物質(zhì)可以很容易地通過(guò)機(jī)械過(guò)濾去除,。這種機(jī)制也稱(chēng)為篩選,、濾除或尺寸排阻。 

 

不過(guò),，DNA或HCP之類(lèi)的污染物的去除并非如此直觀,。的另一種純化機(jī)制是吸附，也就是借助電動(dòng)力學(xué)或表面親和性吸附污染物,。圖1中還顯示了中被吸附的顆粒,。 

 

電荷修飾的介質(zhì)中表現(xiàn)出的電動(dòng)力學(xué)效果，可以去除亞微顆粒,、膠質(zhì)物以及溶解的污染物,。深層介質(zhì)的設(shè)計(jì)和制造中運(yùn)用了各種孔隙結(jié)構(gòu)和表面修飾。圖2 所示的是電荷修飾的深層介質(zhì)與非電荷修飾的介質(zhì),，在相同的條件下進(jìn)行測(cè)試的結(jié)果,。

 

 

結(jié)果顯示，兩種過(guò)濾器在大顆粒的機(jī)械去除方面效果一致,，但是電荷修飾的過(guò)濾器可以更為有效地通過(guò)吸附去除亞微顆粒,。孔隙的表面化學(xué)在污染物的去除過(guò)程中同樣發(fā)揮了重要的作用,。要發(fā)揮去除機(jī)制,，需要選擇孔隙表面能小于污染物表面能的過(guò)濾器。這樣,，污染物在降低表面能的驅(qū)動(dòng)之下,，將結(jié)合至的孔隙表面，從而得以從液體流中去除,。 

 

選擇*的,，必須深入了解現(xiàn)有的商業(yè)化過(guò)濾器介質(zhì)。現(xiàn)有的介質(zhì)種類(lèi)繁多,，至少包括： 

 

* 用于去除負(fù)電荷物質(zhì)的正電荷修飾介質(zhì) 

* 具有特殊吸附特性的碳填充介質(zhì) 

* 用于去除脂質(zhì)的高硅氧介質(zhì) 

* 熱原敏感應(yīng)用中使用的低熱原性介質(zhì) 

 

的評(píng)估不具實(shí)際意義,，因?yàn)闆](méi)有一種標(biāo)準(zhǔn)的污染物可以用于評(píng)估所有的過(guò)濾器，并應(yīng)對(duì)細(xì)胞培養(yǎng)介質(zhì)組成的復(fù)雜性,。因此,，每一項(xiàng)應(yīng)用必須測(cè)試幾種過(guò)濾器。 

過(guò)濾器優(yōu)化的主要目標(biāo)是讓過(guò)濾器的性能得到zui大化。在這方面,，雙層產(chǎn)品在一個(gè)過(guò)濾器中具備了梯度的孔徑結(jié)構(gòu),。較大孔徑的過(guò)濾器置于上游，其后是較細(xì)孔徑的過(guò)濾器,。較大的污染物被上游的過(guò)濾層所截留,，而較小的顆粒則由下游的過(guò)濾層去除。因此尺寸分布較廣的污染物通過(guò)一個(gè)步驟就可以去除,。 

 

設(shè)計(jì)過(guò)濾的順序,，*步是判斷需要去除或減少的物質(zhì)，以及不需要去除的物質(zhì),。對(duì)工藝及/或產(chǎn)品進(jìn)行小規(guī)模的測(cè)試是非常重要的,。在哺乳動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)的許多案例中，需要對(duì)各種電荷修飾的深度介質(zhì)的孔徑進(jìn)行測(cè)試,。為了檢測(cè)過(guò)濾器的有效性,，在過(guò)濾之前需要記錄一些數(shù)據(jù)，例如總細(xì)胞密度,、活力、濁度,、滴度,。在優(yōu)化過(guò)程中，需要監(jiān)控每一個(gè)過(guò)濾器的壓差,、濾液的重量/體積,、濾液的濁度，直至達(dá)到zui終的壓差,。需要記錄合并濾液的濁度,、滴度、DNA濃度以及HCP濃度,，并進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量分析,，從而決定*的過(guò)濾方案。 

 

對(duì)總細(xì)胞密度,、活力以及濁度進(jìn)行審核是了解批次間差異的快速方法,。過(guò)濾前和過(guò)濾后的滴度數(shù)據(jù)可以顯示是否有產(chǎn)品留在過(guò)濾器中。每一批濾液的濁度可以作為濾液質(zhì)量和有效性的指標(biāo),，并且應(yīng)當(dāng)進(jìn)行定性比較,，尤其是下游使用了滅菌膜濾器的時(shí)候。 

 

如果濾液符合要求,，那么隨后的步驟就是根據(jù)確定過(guò)濾序列的規(guī)模,。通過(guò)分析壓降以及重量/體積數(shù)據(jù)，計(jì)算出通量并確定系統(tǒng)的規(guī)模。 

 

通量用一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)化的值來(lái)表示,，單位為體積/每個(gè)單位面積,，通常記錄為升/平方米（L/m2）。過(guò)濾器的通量值可以用于判斷一定規(guī)模的過(guò)濾操作所需的過(guò)濾器的面積大小,。 

 

例如,，有1升液體需要使用25平方厘米的過(guò)濾器進(jìn)行過(guò)濾。實(shí)驗(yàn)完成之后,，記錄為zui終壓降達(dá)到時(shí)過(guò)濾了0.85升（L）,。 

 

隨后可以用該數(shù)據(jù)計(jì)算150升的批次所需的過(guò)濾表面，方法是用0.85L除以25cm2,，得到0.034 L/cm2或340 L/m2,。接下來(lái)，用目標(biāo)批次的體積150L除以通量值340 L/m2,，得到所需的過(guò)濾器面積為0.44m2,。 

 

過(guò)濾器的通量值取決于特定的流速，以及所測(cè)試的的級(jí)別/孔徑,。如果在小規(guī)模測(cè)試中記錄的流速是7ml/min,，則150L的批次可以使用流速進(jìn)行計(jì)算。方法是用流速7ml/min除以過(guò)濾器的面積25cm2,，得到0.28 ml/cm2/min 或 168 LMH,，這個(gè)單位就是經(jīng)常使用的“升每平方米每小時(shí)”。這個(gè)值可以用于計(jì)算任何規(guī)模的過(guò)濾操作的流速,，方法是用過(guò)濾面積0.44m2乘以168 LMH（74.1 L/hr = 1.2 L/min）,。需要注意的是，并不會(huì)總是得到所需面積0.44m2這個(gè)確切的值,。應(yīng)當(dāng)重復(fù)計(jì)算可能的過(guò)濾器面積,。使用模塊進(jìn)行設(shè)計(jì)，通常推薦進(jìn)行隨后的評(píng)估,。 

 

這會(huì)使得過(guò)濾器面積過(guò)大,，或需要使用安全系數(shù)，這是考慮到了潛在的工藝和批次間的差異,。 

 

雖然每一種產(chǎn)品或工藝都是*的,，不過(guò)一般而言下述說(shuō)明是正確的： 

 

* 過(guò)濾器單位面積內(nèi)采用較低的流速，則過(guò)濾器性能更高（L/m2）,。 

 

* 孔徑較小并且電荷較高的介質(zhì)可以更有效地去除DNA和HCP,。 

 

* 細(xì)胞形態(tài)學(xué)、總細(xì)胞密度以及獲物的活力對(duì)過(guò)濾器的性能都會(huì)產(chǎn)生影響,。 

 

* 如果使用帶正電荷的介質(zhì),，產(chǎn)品的等電點(diǎn)（pI）應(yīng)當(dāng)高于pH值,，以獲得zui高的產(chǎn)品回量。 

 

* 滯留體積,、可量測(cè)性,、工效學(xué)以及易用性等因素會(huì)隨特定的供應(yīng)商而產(chǎn)生變動(dòng)，確定過(guò)濾工藝時(shí)也應(yīng)當(dāng)加以考慮,。 

 

針對(duì)一種產(chǎn)品設(shè)定過(guò)濾工藝時(shí)需要考慮眾多的因素——滴度,、濁度、DNA/HCP以及過(guò)濾器性能,。通過(guò)完成中,、小規(guī)模的測(cè)試，并更加深入了解深層過(guò)濾的性能,，則可以獲得穩(wěn)定可靠的工藝,，這樣的工藝中產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，放大后具有可靠的結(jié)果,，并且縮短了工藝周期時(shí)間,。 

 

有時(shí)候在放大過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)問(wèn)題，對(duì)于這樣的情況有相對(duì)簡(jiǎn)單地解決方案,。以下是一些例子： 

 

案例1：初次實(shí)驗(yàn)的成品率為98%,，但是現(xiàn)在卻僅為接近90%。過(guò)濾介質(zhì)*一致,，流速一致,，產(chǎn)品/工藝也一致。這樣的差異如何解釋呢,？ 

可能的解決方案：可能存在許多不同的根本原因，但是,，很有可能與過(guò)濾器的預(yù)沖洗和后沖洗有關(guān),。基本上,，產(chǎn)品可能沒(méi)有損失,，只是被沖洗過(guò)濾器的緩沖液稀釋了?？梢赃M(jìn)行質(zhì)量平衡實(shí)驗(yàn),，驗(yàn)證是否屬于此類(lèi)狀況。 

 

案例2：在包括了兩個(gè)階段的過(guò)濾操作中,，終點(diǎn)壓降看起來(lái)比預(yù)期到得要早,。 

 

可能的解決方案：兩個(gè)過(guò)濾器的上游都是用壓力計(jì)，顯示系統(tǒng)的壓降,，第二個(gè)過(guò)濾器上游的壓力計(jì)將顯示此過(guò)濾器的壓降,，可以從系統(tǒng)壓降中減去第二個(gè)過(guò)濾器的壓降得出*個(gè)過(guò)濾器的壓降,。有可能記錄的是系統(tǒng)的壓降，而不是*個(gè)過(guò)濾器的壓降,。需要注意的是,，每一家供應(yīng)商對(duì)zui大系統(tǒng)壓降以及單個(gè)過(guò)濾器的壓降都規(guī)定有具體的參數(shù)。 

 

案例3：計(jì)算過(guò)濾器的預(yù)清洗液數(shù)值時(shí),，這個(gè)值是供應(yīng)商規(guī)定值的100倍,。 

 

可能的解決方案：?jiǎn)挝粨Q算時(shí)可能存在錯(cuò)誤。雖然1米等于100厘米,，但是1平方米等于10,000平方厘米,。關(guān)鍵在于檢查計(jì)算過(guò)程和單位換算，從而確保結(jié)果的準(zhǔn)確性,。