Corden Pharma C12-200說(shuō)明書(shū)

Product name C12-200

Chemical name 1,1‘-((2-(4-(2-((2-(bis(2-hydroxydodecyl)amino)ethyl) (2-hydroxydodecyl)amino)ethyl)piperazin-1-yl)ethyl)azanediyl)bis(dodecan-2-ol)

MW 1136.96

CordenPharma臨床使用的脂質(zhì)納米顆粒（LNP）：您是否考慮了所有選擇,？

脂質(zhì)納米顆粒（LNP）是先進(jìn)的遞送系統(tǒng),，可實(shí)現(xiàn)小分子干擾RNA（siRNA）,，mRNA的全身治療或CRISPR的治療潛力,。這些系統(tǒng)是相對(duì)無(wú)毒的,，導(dǎo)致小鼠的治療指數(shù)接近1000,。陽(yáng)離子脂質(zhì)已被廣泛研究用于核酸的遞送,，在過(guò)去幾年中特別關(guān)注mRNA和siRNA的遞送,。它們是兩親性分子，包括胺,，帶正電荷的頭基和通過(guò)連接子（例如甘油）連接的烴鏈或膽固醇衍生物,。脂質(zhì)的帶正電荷的頭基可以與帶負(fù)電荷的核酸發(fā)生靜電相互作用，并使它們截留在基于脂質(zhì)的納米顆粒中,。包含優(yōu)化的可離子化陽(yáng)離子脂質(zhì)的LNP siRNA系統(tǒng)可表現(xiàn)出出色的體內(nèi)效能 靜脈注射后,，以低至0.02 mg siRNA / kg體重的劑量沉默小鼠的肝臟（肝細(xì)胞）靶基因。

利用陽(yáng)離子脂質(zhì)用于體外的mRNA轉(zhuǎn)染超過(guò)20年前描述的,，通過(guò)在含有合成陽(yáng)離子脂質(zhì)N- [1-（2,3-二油酰氧基）丙基-N,，N脂質(zhì)體絡(luò)合的mRNA， N-*基氯化銨（DOTMA）和輔助脂質(zhì)二油?；字Ｒ掖及罚―OPE）,，可實(shí)現(xiàn)高水平的翻譯蛋白。

常見(jiàn)的siRNA制劑包含四個(gè)成分：含胺的脂質(zhì)或類脂質(zhì)物質(zhì),，磷脂,，膽固醇和脂質(zhì)錨定的聚乙二醇，其相對(duì)比例可對(duì)制劑效能產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響,。例如,，ONPATTRO ^TM被用于治療成人遺傳性甲狀腺素介導(dǎo)的淀粉樣變性的多發(fā)性神經(jīng)病，它每3周一次靜脈（iv）輸注,，劑量為0.3 mg / kg（患者體重少于100 kg） ）,。LNP由siRNA（ALN-18328），膽固醇USP,，DLin-MC3-DMA,，DSPC，PEG ₂₀₀₀ -C-DMG （2：6.2：13：3.3：1.6）組成,，以及注射用水（WFI）中的一些鹽（磷酸鉀,，一水無(wú)水NF，氯化鈉USP,，磷酸氫二鈉七水合物USP）,。近，使用非常相似的LNP配方,，將Patisiran開(kāi)發(fā)為靶向野生型（wt）和突變型TTR的肝生產(chǎn),。

可電離的脂質(zhì)和脂質(zhì)納米顆粒：降低劑量的倡議

巨大的努力已被用于發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)可引導(dǎo)小干擾siRNA通過(guò)保護(hù)靶細(xì)胞內(nèi)部的多種屏障的載體。為了提高RNA干擾療法的大潛力,，需要提高遞送功效,。通過(guò)組合合成和篩選不同類別的材料，已確定了一種制劑,，該制劑能夠以低于0.01 mg ∕ kg的劑量在小鼠中進(jìn)行siRNA定向的肝基因沉默,。這種配方的潛力在非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物中得到了進(jìn)一步驗(yàn)證,，在低劑量的0.03 mg ∕ kg劑量下，臨床相關(guān)基因轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白的敲除水平很高,。評(píng)價(jià)了不同尾巴和胺基的篩選,，報(bào)告了有趣的結(jié)構(gòu)活性結(jié)果。關(guān)于尾巴的長(zhǎng)度 大多數(shù)表現(xiàn)好的結(jié)構(gòu)都具有長(zhǎng)度為14個(gè)碳的尾巴,。此外,，沒(méi)有尾部長(zhǎng)度少于12個(gè)碳原子的化合物介導(dǎo)的沉默大于30％。關(guān)于胺的頭基,，在高性能的化合物中存在叔胺,。對(duì)于前3個(gè)類脂，進(jìn)行了siRNA 體內(nèi)向小鼠肝細(xì)胞的遞送,，并獲得了劑量依賴性基因沉默,。與LNP01相比，一種化合物（特別是C12-200）的效價(jià)高出兩個(gè)數(shù)量級(jí),。

在各種疾病模型中可電離的基于脂質(zhì)的LNP,。

位于瑞士利斯塔爾市巴塞爾附近的瑞士CordenPharma公司已掌握了從幾克到幾千克規(guī)模的復(fù)雜磷脂衍生物（即,，DSPG，DPPC,，DSPC,，SCS，MPEG衍生物）的全部化學(xué)合成方法,，并且以合同聞名脂質(zhì)和磷脂制造專業(yè)知識(shí),。近，我們開(kāi)發(fā)了C12?200的制造工藝,，現(xiàn)在已經(jīng)準(zhǔn)備好供潛在客戶進(jìn)行評(píng)估,，以尋求LNP和無(wú)IP脂質(zhì)汽車的突破。C12?200的純度很高,，并且工藝足夠堅(jiān)固,，可以開(kāi)展GMP宣傳活動(dòng)。