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膠原蛋白是腎基質(zhì)中富的細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)蛋白。由于對腎臟的反復(fù)或持續(xù)性侮辱,ECM降解和形成之間的平衡被破壞,,從而導(dǎo)致腎臟纖維化。在醫(yī)療上存在很大的需求,即尋找有風(fēng)險(xiǎn)的患者以及確定更可能對治療產(chǎn)生反應(yīng)的患者。ECM蛋白(例如膠原蛋白)的周轉(zhuǎn)畸變會(huì)導(dǎo)致腎纖維化,,這是發(fā)展為終末期腎臟疾病的強(qiáng)有力的預(yù)測指標(biāo)。Nordic的Protein Fingerprint TM技術(shù)可直接量化ECM周轉(zhuǎn)在血清和/或尿液中產(chǎn)生的蛋白質(zhì)片段,,從而監(jiān)控纖維化和纖維化過程,。
慢性腎臟疾病(CKD)是由于腎臟功能單元的喪失而導(dǎo)致腎臟功能進(jìn)行性惡化而引起的,。功能單元稱為腎單位,,由腎小球和腎小管組成。過濾的主要部位稱為腎小球,,由腎小球組成,,其自身卷曲形成球形結(jié)構(gòu)。腎小球由腎小球膜基質(zhì)結(jié)合在一起,,而小動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的表面被足細(xì)胞的足突和專門的腎小球基底膜(GBM)覆蓋。GBM和足細(xì)胞相互交叉的足突的縫隙隔膜構(gòu)成了過濾屏障,。過濾后,,濾液移入小管(近端小管,Henle環(huán)和遠(yuǎn)端小管),,各種分子被重吸收或分泌到尿液中,;在此過程之后,尿液進(jìn)入收集管,。一生中,,腎因受傷和衰老而丟失。雖然腎單位的損失是不可逆的,,但人類天生就有大量的單位腎單位,,因此在出現(xiàn)癥狀之前,大部分人會(huì)丟失,。由于腎臟是排泄廢物的主要場所,,因此腎功能下降將對整個(gè)人體產(chǎn)生廣泛影響。例如,,CKD患者發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加,。由于腎臟是排泄廢物的主要場所,因此腎功能下降將對整個(gè)人體產(chǎn)生廣泛影響。例如,,CKD患者發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加,。由于腎臟是排泄廢物的主要場所,因此腎功能下降將對整個(gè)人體產(chǎn)生廣泛影響,。例如,,CKD患者發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。
有多少個(gè)CKD,?
2000年代在澳大利亞,,挪威和美國進(jìn)行的大規(guī)模,具有國家代表性的篩查計(jì)劃顯示,,超過10%的成年人患有CKD,。在西方世界,糖尿病是CKD的主要原因,,其次是高血壓,。隨著諸如糖尿病和高血壓的生活方式疾病的增加以及預(yù)期壽命的增加,CKD預(yù)計(jì)將成為世界范圍內(nèi)日益嚴(yán)重的問題,。2017年,,有6.975億例CKD病例,約有120萬人死于CKD,。
CKD如何治療,?
如果及早發(fā)現(xiàn),則有可能在藥理學(xué)上阻止或減慢CKD的進(jìn)程,。但是,,由于存在腎單位,通??稍贑KD晚期時(shí)診斷出患者,。達(dá)到終末期腎臟疾病的患者需要透析或腎臟移植。CKD的主要治療方法是調(diào)節(jié)血壓或治療潛在疾病驅(qū)動(dòng)因素的藥物(例如,,糖尿病中的GLP-1激動(dòng)劑和SGLT2抑制劑,,它們對腎臟健康具有積極作用)。
CKD如何診斷,?
如果血液中的肌酐濃度和/或尿液中的蛋白質(zhì)或白蛋白濃度高于某個(gè)閾值,,則診斷為CKD。由于血清肌酐僅在失去許多腎單位后才升高,,并且并非所有患有蛋白尿或蛋白尿的患者都需要,,因此需要更好的診斷工具來識(shí)別有發(fā)生CKD風(fēng)險(xiǎn)的患者。
如上所述,,目前的CKD診斷標(biāo)志物缺乏敏感性,,因此新型診斷生物標(biāo)志物可以用作補(bǔ)充工具,,以鑒定處于發(fā)展為CKD的高風(fēng)險(xiǎn)或患有早期疾病的患者,可以成功治療該疾病以制止疾病進(jìn)展,。對預(yù)后生物標(biāo)志物的需求還沒有得到滿足,,它們能夠鑒定出有更高的風(fēng)險(xiǎn)發(fā)展為終末期腎病的患者??梢赃x擇患有活動(dòng)性疾病的患者以豐富臨床試驗(yàn),。一個(gè)預(yù)測性的生物標(biāo)志物更可能識(shí)別病人回應(yīng)治療。通過縮短試驗(yàn)時(shí)間,,減少試驗(yàn)規(guī)模和減少試驗(yàn)時(shí)間,,這將對藥物開發(fā)產(chǎn)生重大影響費(fèi)用。如果生物液中的濃度受到治療的影響,,生物標(biāo)記物還可通過監(jiān)測治療效果來輔助藥物開發(fā),。雖然許多診斷和疾病活動(dòng)性生物標(biāo)志物正在CKD中進(jìn)行評(píng)估,但它們對風(fēng)險(xiǎn)分層和治療反應(yīng)預(yù)測的能力受到限制,。
在腎臟的正常細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)中,ECM蛋白會(huì)作為正常體內(nèi)平衡的一部分進(jìn)行重塑-即降解并被新合成的蛋白替代,。膠原蛋白是腎基質(zhì)中豐富的ECM蛋白,。由于反復(fù)或持續(xù)的侮辱,ECM降解和形成之間的平衡被破壞,,導(dǎo)致凈膠原蛋白形成,。異常的膠原蛋白形成導(dǎo)致腎纖維化,這是發(fā)展為終末期腎臟疾病的主要預(yù)測指標(biāo),。Protein FingerprintTM技術(shù)可以直接量化血清和/或尿液中ECM周轉(zhuǎn)產(chǎn)生的蛋白質(zhì)片段,,從而監(jiān)測纖維化和纖維化過程。
在腎臟中,細(xì)胞外基質(zhì)分布在三個(gè)主要的區(qū)室中:腎小管間質(zhì)基質(zhì),;腎小球基底膜(GBM),,支持內(nèi)皮細(xì)胞;腎小管基底膜,,支持上皮細(xì)胞,;和腎小球系膜基質(zhì) 描述這些間隔改變的生物標(biāo)記將允許對組織中的結(jié)構(gòu)變化進(jìn)行表征和定量。這些不同區(qū)室中的ECM的特征是存在不同的蛋白質(zhì)或蛋白質(zhì)同工型,。因此,,特定形成或降解片段的測量將告知受疾病或治療影響大的隔室。
膠原生物標(biāo)志物和組織表征:
腎小管間質(zhì)基質(zhì)
系膜基質(zhì):
腎小球基底膜:
管狀基底膜:
與健康個(gè)體相比,CKD患者在血清和尿液中測得的Protein FingerprintTM生物標(biāo)志物升高或降低,,并且與腎功能(肌酐,,半胱氨酸蛋白酶抑制劑C,蛋白尿)和炎癥(例如CRP,,IL-6)的生物標(biāo)志物相關(guān),。
通過尿液中MMP-9降解的III型膠原(C3M)量化的腎小管間質(zhì)基質(zhì)降解
腎小管間質(zhì)基質(zhì)形成可通過釋放的含有內(nèi)啡肽的VI型膠原原肽來量化,內(nèi)啡肽是一種已知的基質(zhì)激素,,在血清中具有潛在的有害功能(PRO-C6)
Sparding等人的腎臟病透析移植,,2018(FP275)
Sparding等人的腎臟病透析移植,2018(FP274)
在血清和尿液中測量的Protein FingerprintTM生物標(biāo)志物與CKD嚴(yán)重程度相關(guān),,并與組織病理學(xué)樣本中的纖維化程度相關(guān),。
Genovese等人的腎臟病透析移植,,2016年
反映III型膠原降解(C3M)和形成(PRO-C3)的尿液碎片隨著疾病嚴(yán)重程度的增加而發(fā)生變化,。
Rasmussen等《科學(xué)報(bào)告》,,2017年
在基線測量的蛋白質(zhì)指紋生物標(biāo)志物可預(yù)測不良結(jié)局,,包括CKD進(jìn)展,心血管事件和死亡率,。
Rasmussen等人的《糖尿病護(hù)理》,2018年
PRO-C6的患者2型糖尿病微量白蛋白尿的預(yù)后能力沒有癥狀的冠狀動(dòng)脈疾?。˙NPcure試驗(yàn)),。*每加倍列出95%CI的危險(xiǎn)比(HR)。針對常規(guī)心血管危險(xiǎn)因素(年齡,,性別,,收縮壓,LDL膽固醇,,吸煙,,HbA1c,,血漿肌酐和UAER)對PRO-C6進(jìn)行了調(diào)整。心血管事件定義為心血管疾病死亡率,,中風(fēng),,缺血性心血管疾病和心力衰竭的綜合因素。疾病進(jìn)展定義為eGFR下降超過30%,。
蛋白質(zhì)指紋生物標(biāo)志物可通過測量直接在樣品中反映降解和形成的蛋白質(zhì)片段來進(jìn)行新型治療的藥效分析,。
用GLP1激動(dòng)劑治療2型糖尿病患者后,可早期調(diào)節(jié)Protein FingerprintTM生物標(biāo)志物,。藥效生物標(biāo)志物可以幫助劑量解析和有關(guān)靶標(biāo)參與/作用方式的信息,。
T
uttle等人的《糖尿病》,,2020年(949-P)
基線處的蛋白質(zhì)指紋生物標(biāo)志物可以預(yù)測PPARγ激動(dòng)劑對治療的反應(yīng)(HbA1c減少)
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