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維也納醫(yī)科大學(xué)和維也納大學(xué):如何操縱造血干細(xì)胞啟動(dòng)和休眠?
閱讀：1707 發(fā)布時(shí)間：2018-5-29恒遠(yuǎn)zuixin報(bào)道:造血干細(xì)胞（hematopoietic Stem Cells,，HSCs）生產(chǎn)血液和免疫細(xì)胞,。維也納醫(yī)科大學(xué)和維也納大學(xué)合資公司Max F. Perutz Laboratories的Manuela Baccarini課題組在《Cell Stem Cell》發(fā)文，揭示了調(diào)節(jié)HSCs激活和休眠微妙平衡的細(xì)胞內(nèi)信號,。
當(dāng)血液流遍全身,，它將重要的物資（如氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)）輸送給細(xì)胞和組織?；?、放療和失血均會導(dǎo)致血液循環(huán)系統(tǒng)赤字。這時(shí)候,，骨髓中一類特殊細(xì)胞,，人稱造血干細(xì)胞（HSCs）能迅速生產(chǎn)紅細(xì)胞和免疫細(xì)胞補(bǔ)給循環(huán)系統(tǒng)虧損。
通常處于休眠狀態(tài)的HSCs,，在為了補(bǔ)償失血時(shí),，開始主動(dòng)地自我更新并分化為所有血細(xì)胞類型。在任務(wù)完成后,，它們又很快回到休眠狀態(tài),，以避免精疲力竭的過度消耗。HSCs在啟動(dòng)與休眠兩個(gè)狀態(tài)之間的調(diào)節(jié)非常微妙,，任何一個(gè)小的傾斜都會造成災(zāi)難后果,，zui壞的情況是導(dǎo)致生命體死亡。
如今,，Manuela Baccarini課題組發(fā)現(xiàn)了這種微妙平衡背后的機(jī)制,，文章一作Manuela Baccarini解釋道：“雖然我們早就知道活化與返回休眠之間的平衡是存在的、且必要的,，但是,，我們一直不知道保持這一平衡的參與者都有哪些。”這篇新論文奠定了應(yīng)激誘導(dǎo)血液生產(chǎn)過程的調(diào)節(jié)者們和它們的工作細(xì)節(jié),。
已知PI3K/AKT/mTORC1信號通路驅(qū)動(dòng)HSCs激活,，然而，科學(xué)家們對驅(qū)動(dòng)HSCs休眠的細(xì)胞內(nèi)信號仍知之甚少,。研究人員發(fā)現(xiàn),，在HSCs緊急造血過程中，MEK/ERK通路和PI3K通路被同步激活,，依賴于激活的ERK的 MEK1磷酸化反饋?zhàn)詣?dòng)抵消了AKT/mTORC1的活化 。
“兩條關(guān)鍵的細(xì)胞內(nèi)信號通路幾乎總是平行激活,，只需一個(gè)反饋回路就能使HSCs保持平衡,。它的妙處在于，系統(tǒng)的重置與啟動(dòng)它的刺激無關(guān),，”Manuela Baccarini說,。
為了證明這一點(diǎn),，研究人員利用遺傳手段和化學(xué)方法去除了反饋回路中的一個(gè)參與者，結(jié)果平衡發(fā)生了偏移,，導(dǎo)致HSCs的無限激活,、HSC儲備衰竭，zui終無力生產(chǎn)足夠血細(xì)胞補(bǔ)償損失,。
這些結(jié)果表明,，為癌癥治療而開發(fā)的MEK抑制劑藥物也許對控制HSC活化具有額外功效，這些藥物或許可被用來調(diào)動(dòng)衰老動(dòng)物體內(nèi)的“懶惰”HSCs,，讓它們啟動(dòng)活化,。
文章要點(diǎn)：
1.在造血過程中，MEK/ERK和AKT/mTORC1被可逆地激活
2.在應(yīng)激造血條件下,，MEK1可阻止HSC耗竭
3.ERK對 MEK1的反饋磷酸化限制了AKT/mTORC1的活化
4.ERK介導(dǎo)的MEK1磷酸化使激活的HSCs返回休眠狀態(tài)
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