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CTRP1與動脈粥樣硬化風險因素
閱讀：2147 發(fā)布時間：2013-5-20CTRP1 與動脈粥樣硬化風險因素
高血壓,、糖脂代謝紊亂和肥胖已成為*的動脈粥樣硬化風險因素，且血小板黏附聚集在動脈粥樣硬化斑塊形成的各階段發(fā)揮作用,。近期研究顯示CTRP1 與上述代謝異常及動脈粥樣硬化的發(fā)生相關,，可促進高血壓的發(fā)病，但又參與糖脂代謝的調(diào)節(jié),，改善肥胖,。
1.CTRP1 與高血壓：高血壓是一種由遺傳因素和環(huán)境因素共同作用引起的多基因遺傳病，CTRP1 刺激腎上腺分泌醛固酮,，進而通過腎素一血管緊張素一醛固酮系統(tǒng)參與高血壓的發(fā)病,。Seccia 等發(fā)現(xiàn)在人類腎上腺及其周圍脂肪組織，以及腎上腺髓質(zhì)瘤,、醛固酮腺瘤等腎上腺病理組織中CTRP1 均表達,，Jeon 等研究人類腎上腺組織以及腎上腺皮質(zhì)細胞系H295R 細胞，結(jié)果顯示CTRP1 在腎上腺皮質(zhì)球狀帶特異性表達,，通過誘導細胞色素P450 11β 羥化酶2 （CYP11β2 ）的表達而刺激醛固酮產(chǎn)生,，免疫沉淀分析發(fā)現(xiàn)高血壓患者血清中CTRP1 的水平明顯高于健康對照組,。此外，CTRP1 處理H295R 細胞后不僅直接增加CYP11β2 的表達,，又可提高細胞內(nèi)鈣濃度,、神經(jīng)生長因子誘導的克隆B （NGFIB ）和Nur 相關因子1 （NURR1 ）水平，從而增強CTRP1 對醛固酮的正向調(diào)節(jié)作用,。CTRP1 與其特異受體結(jié)合誘導醛固酮分泌,，血管緊張素Ⅱ可通過刺激CTRP1 蛋白分泌來增加醛固酮的產(chǎn)生，且血管緊張素Ⅰ受體拮抗劑氯沙坦不能阻斷CTRP1 誘導的CYP11β2 基因的表達,。CTRP1 作為一種內(nèi)源性醛固酮刺激因子,，其誘導醛固酮產(chǎn)生的確切分子機制尚需進一步研究。
2.CTRP1 與糖代謝：CTRP1 在多組織部位發(fā)揮明顯降糖作用,。脂聯(lián)素缺失的小鼠存在胰島素抵抗及血糖升高,，動物實驗顯示脂聯(lián)素缺失的小鼠體內(nèi)血漿CTRP1 的水平明顯提高，提示CTRP1 在體內(nèi)可能與脂聯(lián)素發(fā)揮互補作用,。另外,，與空白對照相比，體外重組CTRP1 注入C57BL/6 小鼠體內(nèi)能顯著降低其血糖水平,。CTRP1 在肝,、肌肉組織和其他靶組織器官也能發(fā)揮降糖作用。Wong 等在分化的鼠C2C12 肌管以重組CTRP1 特異性地激活蛋白激酶B （Akt ）和p44/42 絲裂原活化蛋白激酶（MAPK ）信號通路后發(fā)現(xiàn),，Akt 的激活增加了葡萄糖轉(zhuǎn)運體4 （GLUT4 ）向質(zhì)膜的轉(zhuǎn)運,，從而增強肌肉組織對葡萄糖的吸收。Nawrocki 等發(fā)現(xiàn)TZD 改善胰島素抵抗的機制也與CTRP1 的作用密切相關,。Wong 等對ob/ob 小鼠以每天15 μg/g 羅格列酮連續(xù)給藥,，3 周后ob/ob 小鼠脂肪組織的CTRP1 和脂聯(lián)素的水平較基線明顯增高，提示盡管分泌CTRP1 和脂聯(lián)素的主要細胞類型不同,，兩者之間可能存在反饋調(diào)節(jié)機制,，共同參與糖代謝的調(diào)節(jié)。雖然CTRP1 與脂聯(lián)素的結(jié)構(gòu)相似,，但CTRP1 是否通過脂聯(lián)素受體調(diào)節(jié)糖脂代謝尚不明確。
3.CTRP1 與脂代謝：Peterson 等的研究表明肥胖小鼠體內(nèi)CTRP1 水平下降,，在過量表達CTRP1 的轉(zhuǎn)基因小鼠體內(nèi),，高脂飲食導致的體重增加明顯改善，CTRP1 可顯著降低飲食誘導肥胖小鼠的體重,。其主要機制是CTRP1 通過激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK ）信號轉(zhuǎn)導通路加強脂肪酸代謝和能量輸出,。乙酰輔酶A 羧化酶（ACC ）是脂肪酸合成的限速酶，同時也是AMPK 的下游靶分子,，激活的AMPK 使其磷酸化抑制其功能,，從而抑制脂肪酸的合成,。在轉(zhuǎn)基因小鼠的骨骼肌組織中，高表達的CTRP1 通過激活AMPK 信號通路增加能量輸出,，激活的AMPK 及其下游靶分子ACC 被高度磷酸化,，磷酸化的ACC 抑制脂肪酸的合成，加強線粒體的脂肪酸氧化,。另外,，采用重組CTRP1 灌注分離的骨骼肌細胞同樣可以加強AMPK 的信號轉(zhuǎn)導作用，增加脂肪酸的氧化代謝,。所以,，作為脂質(zhì)代謝的一種新型調(diào)節(jié)因子，CTRP1 在脂肪組織和全身能量代謝平衡中發(fā)揮重要作用,。
4.CTRP1 與肥胖：肥胖可致明顯的胰島素抵抗,，而CTRP1 可顯著改善肥胖小鼠外周組織的胰島素抵抗。在校正高脂飲食小鼠胰島素釋放量的差別后,，與野生型小鼠相比,，CTRP1 的轉(zhuǎn)基因小鼠外周組織的胰島素敏感性明顯改善。
現(xiàn)已*脂肪細胞是一種內(nèi)分泌細胞,，肥胖者脂肪細胞增生,、肥大，可分泌大量促炎或炎癥因子,，因此有科學家提出“肥胖是一種低度的炎癥狀態(tài)”,。TNF-α 作為*肥胖和炎癥的分子，在調(diào)節(jié)脂肪細胞和炎癥反應中發(fā)揮多種功能,。LPS 可刺激機體產(chǎn)生大量的TNF-α ,、IL-1β 等炎癥因子，實驗表明小鼠附睪脂肪組織CTRP1mRNA 的表達并不直接由LPS 誘導,，而是通過TNF-α ,、IL-1β 的誘導而升高。因此,，CTRP1 的表達水平可能與上述脂肪組織的炎癥狀態(tài)相關,，但其在脂肪組織的確切作用尚不明了，炎癥因子是否誘導其他部位脂肪組織CTRP1 的表達有待進一步研究,。
5.CTRP1 與血小板聚集和血栓形成：Lasser 等發(fā)現(xiàn)CTRP1 在血管系統(tǒng)中不僅對膠原有親和力,，而且能阻止膠原誘導的血小板激活及血栓形成，從而發(fā)揮抗動脈粥樣硬化的作用,。在血管中血小板和內(nèi)皮細胞的相互作用表現(xiàn)在血小板通過膜黏附受體糖蛋白（GP I b/Ⅸ/V ）黏附到膠原聯(lián)合的血管性假血友病因子（vWF ）上,，通過GPⅥ 黏附到膠原蛋白上之后，激活的血小板內(nèi)的整合素受體GPⅡb/Ⅲa 和α2β1 轉(zhuǎn)位到細胞膜表面,，同時血小板表面發(fā)生伸展,，這都有助于血小板與自身及其他細胞間的連接作用,。vWF 的A3 結(jié)構(gòu)域主要與膠原Ⅰ結(jié)合，vWF 的A1 結(jié)構(gòu)域在結(jié)合血小板GP Ⅰb 受體中起主要作用,。靜止狀態(tài)的體外小動脈中,，CTRP1 能夠阻止分離的A1 和A3 結(jié)構(gòu)域與膠原I 的結(jié)合，而在剪切力作用下,，CTRP1 不能抑制vWF 包被的細胞表面血小板的滾動,，提示CTRP1 不是直接干預vWF 和血小板的相互作用，而是通過阻止vWF 的A1 結(jié)構(gòu)域和血小板GP Ⅰb 受體結(jié)合發(fā)揮作用,。GPⅥ 通過結(jié)合到膠原的CRP 結(jié)構(gòu)域調(diào)節(jié)膠原介導的血小板功能,，CTRP1 結(jié)合膠原的位點與GPⅥ 的結(jié)合位點部分重疊，還通過結(jié)合非CRP 結(jié)構(gòu)域的其他位點,，抑制膠原誘導的血小板黏附,、聚集和血小板血栓形成。靜止狀態(tài)下,，CTRP1 對純化的整合素受體α2β1Ⅰ 型結(jié)構(gòu)域沒有影響,，其是否作用于整合素受體GPⅡb/Ⅲa 尚未探究。
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