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PNAS：T細(xì)胞區(qū)分靶細(xì)胞“敵我”,，以“握力”為準(zhǔn)
閱讀：992 發(fā)布時間：2016-10-20
近期，PNAS期刊發(fā)表一篇研究文章,，講述T細(xì)胞作為免疫系統(tǒng)的“保衛(wèi)隊”,，通過表面抗原受體與配體結(jié)合“握力”判斷所遇細(xì)胞好壞。
該成果由埃默里大學(xué)專注于細(xì)胞機(jī)械學(xué)研究的物理學(xué)家 Khalid Salaita團(tuán)隊與微生物免疫學(xué)系Brian Evavold團(tuán)隊合作完成,。他們直接證實,，T細(xì)胞能夠借助受體,、配體之間的機(jī)械牽拉，識別外源細(xì)胞,。這種互作力是T細(xì)胞判斷是否啟動免疫反應(yīng)的核心,。
類似于“握手”，如果握力溫柔,，那么靶細(xì)胞是好細(xì)胞,。如果握力強硬，則意味著是壞細(xì)胞,。那么這種握力的標(biāo)準(zhǔn)是什么呢？Evavold團(tuán)隊如何測量的呢,？
T細(xì)胞與靶細(xì)胞的互作不純粹是化學(xué)反應(yīng),，還涉及力學(xué)
T細(xì)胞具有很多生物學(xué)功能，包括消滅靶細(xì)胞,、調(diào)控B細(xì)胞分泌抗體,、啟動免疫反應(yīng)等等，能夠防御疾病感染,、腫瘤形成,。T細(xì)胞表面有T細(xì)胞抗原受體（T cell receptor，TCR）,，能夠識別致病性或者癌變細(xì)胞表面特定的抗原配體,。當(dāng)T細(xì)胞檢測出一個抗原呈遞細(xì)胞（antigen-presenting cell，APC）,，它的抗原受體會與配體識別并結(jié)合,。如果T細(xì)胞受體判定該配體是外源的，那么T細(xì)胞則會被激活,，啟動鈣離子信號通路,。釋放的鈣離子會進(jìn)一步引發(fā)下游級聯(lián)信號反應(yīng)，從而招募更多的免疫細(xì)胞參與免疫應(yīng)答,。
但是,，T細(xì)胞如何識別抗原配體并做出后續(xù)反應(yīng)還不*清楚。Salaita團(tuán)隊認(rèn)為,，并不能把T細(xì)胞與靶細(xì)胞的識別過程看做一個純粹的化學(xué)反應(yīng),。他們推測，抗原配體與受體互作的力學(xué)將可能是免疫反應(yīng)啟動與否的關(guān)鍵,，互作的力度大小將給T細(xì)胞傳遞是否響應(yīng)的信號,。
為了驗證這一假設(shè)，Salaita團(tuán)隊開發(fā)出一個基于DNA的納米顆粒張力傳感器,，能夠從“皮牛頓”這一微小力學(xué)單位水平測量細(xì)胞互作的力量,，相當(dāng)于一個蘋果的百萬分之一重量,。
以皮牛頓為單位，衡量T細(xì)胞的“握力”
研究人員從老鼠身上提取T細(xì)胞,，以其為材料與個別氨基酸被修飾的突變配體進(jìn)行互作,。其中，有一些突變配體相當(dāng)于強勁的“錨”,，能夠與TCR強烈契合,。試驗中T細(xì)胞與配體結(jié)合的過程、力度能夠借助傳感器,、顯微鏡被記錄下來,。
當(dāng)T細(xì)胞與靶細(xì)胞相遇，通過表面受配體識別,、結(jié)合,。這一互作過程牽涉的力度非常精密而準(zhǔn)確，且不會長時間持續(xù),。通過牽拉,、暫停，再牽拉,、暫停,，zui終控制整個靶細(xì)胞。
如果,，受體與配體的互作力度輕柔,，T細(xì)胞并不會被*激活。相反,，當(dāng)受體與配體互作激烈,，T細(xì)胞則會被*激活。
如何測量呢,？研究人員通過探針實現(xiàn)力度測試過程,。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：當(dāng)探針受到的力度為19皮牛頓，將發(fā)出熒光,。當(dāng)力度為12皮牛頓,，探針將不會發(fā)出熒光。伴隨著熒光信號,，T細(xì)胞將會開啟鈣離子信號通路,，細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度會上調(diào)，預(yù)示著免疫反應(yīng)啟動,。
*,，腫瘤細(xì)胞表面具有免疫逃逸關(guān)鍵分子，從而使得癌變細(xì)胞逃脫免疫系統(tǒng)的防御,。借助機(jī)械學(xué),，我們可以開發(fā)出新方法瓦解腫瘤的逃逸機(jī)制,。首先，T細(xì)胞以的“握手”力度區(qū)分細(xì)胞好壞,。當(dāng)握力強烈,，T細(xì)胞會意識到識別的細(xì)胞是“壞”細(xì)胞，從而啟動免疫防御,。這一發(fā)現(xiàn)將為自身免疫疾病,、腫瘤免疫治療提供新的指示。