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《自然醫(yī)學(xué)》：科學(xué)家發(fā)現(xiàn)腫瘤免疫療法的新靶點
2014-5-27 閱讀(612)
2014年5月25日在《自然醫(yī)學(xué)》（Nature Medicine）發(fā)表的一項研究中,，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)一種方法,，來靶定那些可抑制免疫反應(yīng)的難以預(yù)測的細(xì)胞，在臨床前實驗中用多肽消除它們,，保住他的重要細(xì)胞并縮小腫瘤,。
本文資深作者、德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的癌癥免疫研究中心主任Larry Kwak博士指出：“十多年來,，我們已經(jīng)了解這些阻斷免疫反應(yīng)的細(xì)胞,，但是由于缺乏一個認(rèn)定的靶點，因此我們一直不能關(guān)閉它們,。”
這些細(xì)胞,，稱為髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs），大量存在于腫瘤周圍的微環(huán)境中,。在骨髓中,，這些細(xì)胞與其他血細(xì)胞一起產(chǎn)生，會干擾T細(xì)胞（免疫系統(tǒng)的攻擊細(xì)胞）的激活和增殖,。在小鼠模型中,，MDSCs已被證明能夠加速腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。
Kwak稱：“這項研究證明,，這些細(xì)胞上的一個分子可讓我們制造一種抗體（在這種情況下是一種肽）,，結(jié)合這些細(xì)胞并將它們干掉。這是一個全新的免疫治療靶點,。”
Kwak已經(jīng)研制出抗癌治療性疫苗,，來引發(fā)一個免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤，但是其有效性一直受到各種因素的阻礙，如抑制免疫反應(yīng)的MDSCs,。Kwak指出：“將癌癥疫苗發(fā)展到另一個層面的關(guān)鍵是,，把它們與靶定腫瘤微環(huán)境的免疫療法結(jié)合起來。”
抗體只結(jié)合靶細(xì)胞
Kwak和本文*作者,、淋巴瘤/骨髓瘤助理教授Hong Qin共同開發(fā)出肽抗體,，這種抗體能夠*摧毀小鼠血液、脾臟和腫瘤細(xì)胞中的MDSCs,，而不結(jié)合參與免疫反應(yīng)的其他白血細(xì)胞或樹突細(xì)胞,。
Kwak稱：“這真的令人振奮，因為這種抗體對MDSCs具有如此高的特異性,，所以我們預(yù)期,，即便有副作用，也非常的少,。”該小組正在開發(fā)用于人類的相同靶標(biāo),。
沒有候選靶標(biāo)，研究小組采用一種客觀的方法,，通過將一種噬菌體肽文庫應(yīng)用于MDSCs,，這可使研究人員進(jìn)行群集篩選，以尋找可結(jié)合到MDSCs表面的候選肽（短的氨基酸序列）,。
從MDSCs收集的噬菌體肽被擴(kuò)大,、豐富，然后進(jìn)行測序以確定主要的肽,。研究小組發(fā)現(xiàn),，標(biāo)記G3和H6的兩種肽，只結(jié)合MDSCs,；其他候選肽被淘汰,，因為它們也會結(jié)合其他類型的細(xì)胞。
他們將這兩種肽融合為小鼠免疫球蛋白的一部分,，來產(chǎn)生實驗性“肽體（peptibody）”,。這兩種肽體可結(jié)合兩種類型的MDSC（單核白細(xì)胞），吞噬大的外來異物或細(xì)胞碎片,，以及含有小顆粒的粒細(xì)胞白細(xì)胞,。
研究人員將每種肽體——一個控制肽體和一個Gr-1抗體，注入患有兩種類型胸腺腫瘤的小鼠體內(nèi),。G3和H6肽體會消除兩種腫瘤小鼠模型血液和脾臟中的兩類MDSC,，而Gr-1抗體只對抗粒細(xì)胞MDSC。這兩種肽體還*摧毀了兩種胸腺腫瘤中的MDSCs,，和淋巴瘤小鼠血液及脾臟中的MDSCs,。
縮小腫瘤,，識別警報素
為了探究MDSC消除是否會阻止腫瘤的生長，研究人員在兩周時間內(nèi),，每隔一天用肽處理胸腺腫瘤小鼠模型,。用pep-G3或pep-H6處理的小鼠,，其腫瘤的體積和重量,，大約是對照小鼠或Gr-1抗體處理小鼠腫瘤的一半。
對MDSCs表面蛋白的分析,，將S100A9和S100A8確定為兩種肽體的可能結(jié)合靶點,。它們是S100蛋白家族（稱為alarmins，警報素）成員,，被釋放到細(xì)胞外,，作為炎癥反應(yīng)的一個危險信號。
Kwak指出,，MDSCs阻斷免疫反應(yīng)的機(jī)制,，還沒有得以透徹的研究，因為缺乏靶定方法所以很難研究它們,。Kwak和同事們正在努力將他們的研究結(jié)果擴(kuò)展到人類MDSCs中,。
一類新藥（稱為免疫檢查點抑制劑）可阻斷T細(xì)胞上的分子，關(guān)閉免疫反應(yīng),，使免疫系統(tǒng)可以自由地攻擊腫瘤,。*種此類藥物ipilimumab (Yervoy®)是由美國聯(lián)邦監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)用于治療晚期黑色素瘤。它是有史以來*一種延長患者存活期的藥物,。其他免疫檢查點抑制劑正在開發(fā)中,。
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Kwak稱：“免疫檢查點阻斷（Immune checkpoint blockade，利用免疫反應(yīng)來治療癌癥的強(qiáng)大新策略）有很重要的意義,，有顯著的反應(yīng)率,，但是這些藥物也有副作用。而靶定MDSCs可以提供另一種方式來釋放免疫系統(tǒng),。”
