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多肽合成是一個(gè)重復(fù)添加氨基酸的過程,，合成一般從C端（羧基端）向N端（氨基端）合成,。過去,，多肽合成是在溶液中進(jìn)行，現(xiàn)在多采用固相合成法從而大大地減輕了每步產(chǎn)品提純的難度,。為防止副反應(yīng)的發(fā)生,，合成柱與添加的氨基酸的側(cè)鏈都被保護(hù)，羧基端是游離的,，且在反應(yīng)之前必須活化,。化學(xué)合成方法有兩種,，即Fmoc法和Boc法,。由于Fmoc比Boc有很多優(yōu)勢(shì)，現(xiàn)在大多采用Fmoc法合成,。
甲基化聚苯乙烯樹脂,，目前，廣泛采用比氯甲基樹脂更加穩(wěn)定的對(duì)乙酰氨基芐酯（PAM）樹脂,。合成肽酰胺時(shí)采用二苯甲胺型樹脂,。Boc保護(hù)。—氨基的氨基酸衍生物共價(jià)交聯(lián)到樹脂上,，TFA脫除Boc,，三乙胺中和游離的氨基末端，之后再偶聯(lián)下一個(gè)氨基酸。zui終脫保護(hù)基多采用HF法和TFMSA法,。用Boc固相法（一）Boc固相法（經(jīng)典Merrifield固相法）
Boc固相法的氨基保護(hù)基采用TFA可脫除的Boc,，側(cè)鏈保護(hù)基采用芐醇類。常用樹脂為氯甲基化或羥已合成了許多生物大分子,，如酶,、生長因子和人工蛋白質(zhì)等。
（二）Fmoc固相法
在Boc固相法中反復(fù)使用酸處理會(huì)帶來一些問題,，如使肽鍵斷裂和酸催化產(chǎn)生其他副反應(yīng)等,。Boc固相法尤其不適于合成含有色氨酸等對(duì)酸不穩(wěn)定的肽類。1978年,，Chang、Meienlofer和Atherton等采用Carpino報(bào)道的Fmoc基團(tuán)作為氨基保護(hù)基,，成功地合成了多肽,。目前，F(xiàn)moc固相法已經(jīng)得到廣泛的應(yīng)用,，并越來越受到人們的重視,。與Boc法相比，F(xiàn)moc不同之處在于氨基保護(hù)基采用堿性可脫除的Fmoc基,，側(cè)鏈保護(hù)基采用TFA可脫除的叔丁基,。樹脂采用91％TFA可切斷的對(duì)烷氧芐醇型樹脂和l％TFA可切斷的二烷氧芐醇型樹脂，因此,，脫保護(hù)避免了強(qiáng)酸處理,，用TFA或TMSBr即可完成。
1．固相載體
在固相合成中zui常用的載體一類是通過m---乙烯苯交聯(lián)的聚苯乙烯樹脂,。從膨脹性和穩(wěn)定性角度考慮,，交聯(lián)度為1％較為合適。另一類常用的載體為聚丙烯酰胺凝膠,，它在結(jié)構(gòu)和極性上與肽鏈相似,，因此被認(rèn)為可能更有利于多肽合成。在多肽自動(dòng)合成儀中,，固相樹脂要能夠承受連續(xù)流動(dòng)液體造成的一定壓力,，珠狀的凝膠不能達(dá)到這個(gè)要求。若將珠狀凝膠與低密度,、高滲透性的無機(jī)載體Kieselguhr相連則可以解決這個(gè)問題,。聚丙烯酰胺-Kieselguhr凝膠已成功地應(yīng)用于連續(xù)流動(dòng)Fmoc固相合成上。
2．樹脂接臂
考慮到與樹脂相連的肽的C端氨基酸具有不同類型,，常常需要在樹脂上連接不同支臂以供交聯(lián),。
3．*個(gè)氨基酸的連接
*個(gè)氨基酸與樹脂支臂通常通過生成酯鍵來連接，對(duì)N，N—二甲基氨基吡啶（DMAP）可以有效地催化這一過程,，但加入的DMAP的量對(duì)消旋化有很大影響,。此外，還可能使Fmoc基團(tuán)脫落,，產(chǎn)生二肽,。這些問題可以通過降低溫度、縮短連接時(shí)間或加入HOBt的方法來解決,。采用Fmoc-氨基酸-OTDO酯或用活化酯法也能得到滿意的連接效果,。
4．固相上的接肽反應(yīng)
主要有活化酯法、混合酸酐法,、原位法,、酰氯法和縮合劑法等。