四環(huán)福瑞科儀科技發(fā)展（北京）有限公司
冷凍干燥（以下簡稱凍干）就是將含水物質(zhì),，先凍結(jié)成固態(tài)，而后使其中的水分從固態(tài)升華成氣態(tài),，以除去水分而保存物質(zhì)的方法,。
凍干加工工藝對于某些生物制品、藥品的制造起到關(guān)鍵性作用,。如麻疹疫苗和卡介苗凍干前在保冷情況下的有效期只有3個月,，而卡介苗的安全試驗(yàn)就需耗時2個月才能完成。凍干工藝使卡介苗的活菌數(shù)經(jīng) 4~5 年存放后仍保持在合格水平,。目前凍干工藝生物制藥中主要應(yīng)用于生物,、生化制品、中藥注射劑制品和熱不穩(wěn)定的抗生素類制品的生產(chǎn),。
冷凍干燥機(jī)的工作原理
冷凍干燥是利用升華的原理進(jìn)行干燥的一種技術(shù),，是將被干燥的物質(zhì)在低溫下快速凍結(jié),然后在適當(dāng)?shù)恼婵窄h(huán)境下,使凍結(jié)的水分子直接升華成為水蒸氣逸出的過程. 冷凍干燥得到的產(chǎn)物稱作凍干物（lyophilizer），該過程稱作凍干（lyophilization）,。
物質(zhì)在干燥前始終處于低溫(凍結(jié)狀態(tài)),同時冰晶均勻分布于物質(zhì)中,升華過程不會因脫水而發(fā)生濃縮現(xiàn)象,避免了由水蒸氣產(chǎn)生泡沫,、氧化等副作用。干燥物質(zhì)呈干海綿多孔狀,，體積基本不變,，極易溶于水而恢復(fù)原狀。在很大程度上防止干燥物質(zhì)的理化和生物學(xué)方面的變性,。
冷凍干燥機(jī)系由制冷系統(tǒng),、真空系統(tǒng)、加熱系統(tǒng),、電器儀表控制系統(tǒng)所組成,。主要部件為干燥箱、凝結(jié)器,、冷凍機(jī)組,、真空泵、加熱/冷卻裝置等,。它的工作原理是將被干燥的物品先凍結(jié)到三相點(diǎn)溫度以下,，然后在真空條件下使物品中的固態(tài)水份（冰）直接升華成水蒸氣,，從物品中排除，使物品干燥,。物料經(jīng)前處理后,，被送入速凍倉凍結(jié)，再送入干燥倉升華脫水,，之后在后處理車間包裝,。真空系統(tǒng)為升華干燥倉建立低氣壓條件，加熱系統(tǒng)向物料提供升華潛熱,，制冷系統(tǒng)向冷阱和干燥室提供所需的冷量,。 本設(shè)備采用輻射加熱，物料受熱均勻,；采用捕水冷阱,，并可實(shí)現(xiàn)快速化霜；采用真空機(jī)組,，并可實(shí)現(xiàn)油水分離,；采用并聯(lián)集中制冷系統(tǒng)，多路按需供冷,，工況穩(wěn)定,，有利節(jié)能；采用人工智能控制,，控制精度高,，操作方便。
對凍干制品的質(zhì)量要求是：生物活性不變,、外觀色澤均勻,、形態(tài)飽滿、結(jié)構(gòu)牢固,、溶解速度快,，殘余水分低。要獲得高質(zhì)量的制品,，對凍干的理論和工藝應(yīng)有一個比較全面的了解,。凍干工藝包括預(yù)凍、升華和再凍干三個分階段,。合理而有效地縮短凍干的周期在工業(yè)生產(chǎn)上具有明顯的經(jīng)濟(jì)價值,。
一 制品的凍結(jié)
溶液速凍時（每分鐘降溫10~50℃），晶粒保持在顯微鏡下可見的大??；相反慢凍時（1℃/分），形成的結(jié)晶肉眼可見,。粗晶在升華留下較大的空隙,，可以提高凍干的效率，細(xì)晶在升華后留下的間隙較小,，使下層升華受阻,，速成凍的成品粒子細(xì)膩，外觀均勻,，比表面積大,，多孔結(jié)構(gòu)好，溶解速度快,，便成品的引濕性相對也要強(qiáng)些,。 藥品在凍干機(jī)中預(yù)凍在兩種方式：一種是制品與干燥箱同時降溫；另一種是待干燥箱擱板降溫至-40℃左右,，再將制品放入,，前者相當(dāng)于慢凍，后者則介于速凍與慢凍之間,，因而常被采用,，以兼顧凍干效率與產(chǎn)品質(zhì)量。此法的缺點(diǎn)是制品入箱時,，空氣中的水蒸氣將迅速地凝結(jié)在擱板上,，而在升華初期，若板升溫較快,，由于大面積的升華將有可能超越凝結(jié)器的正常負(fù)荷,。此現(xiàn)象在夏季尤為顯著。
制品的凍結(jié)處于靜止?fàn)顟B(tài),。經(jīng)驗(yàn)證明,，過冷現(xiàn)象容易發(fā)生至使制品溫度雖已達(dá)到共晶點(diǎn)。但溶質(zhì)仍不結(jié)晶,，為了克服過冷現(xiàn)象,，制品凍結(jié)的溫度應(yīng)低于共晶點(diǎn)以下一個范圍，并需保持一段時間,，以待制品*凍結(jié),。
二 升華的條件與速度
冰在一定溫度下的飽和蒸汽壓大于環(huán)境的水蒸氣分壓時即可開始升華；比制品溫更低的凝結(jié)器對水水蒸氣的抽吸與捕獲作用,，則是維護(hù)升所必需的條件,。
氣體分子在兩次連續(xù)碰撞之間所走的距離稱為平均自由程，它與壓力成反比,。在常壓下,，其值很小，升華的水分子很容易與氣體碰撞又返回到蒸汽源表面,，因而升華速度很慢,。隨著壓力降低13.3Pa以下,，平均自由程增大105倍，使升華速度顯著加快,，飛離出來的水分子很少改變自己的方面,，從而形成了定向的蒸汽流。
真空泵在凍干機(jī)中起著抽除所有氣體的作用,，以維護(hù)升華所必需的低壓強(qiáng),。1g水蒸氣在常壓下為1.25L而在13.3Pa時卻膨脹為10000升，普通的真空泵在單位時間內(nèi)抽除如此大量的體積是不可能的,。凝結(jié)器實(shí)際上形成了專門捕集水蒸氣的真空泵,。
制品與凝結(jié)的溫度通常為-25℃與-50℃。冰在該溫度下的飽和蒸汽壓分別為63.3Pa與1.1Pa,因而在升華面與冷凝面之間便產(chǎn)生了一個相當(dāng)大的壓力差,如果此時系統(tǒng)內(nèi)的不凝性氣體分壓可以忽略不計,它將促使制品升華出來的水蒸氣,以一定的流速定向地抵達(dá)凝結(jié)器表面結(jié)成冰霜,。
冰的升華熱約為2822J/克,，如果升華過程不供給熱量，那末制品只有降低內(nèi)能來補(bǔ)償升華熱,，直至其溫度與凝結(jié)器溫度平衡后,，升華也就停止了。為了保持升華與冷凝來的溫度差,，必須對制品提供足夠的熱量,。
三 升華過程
在升溫的階段（大量升華階段），制品溫度要低于其共晶點(diǎn)一個范圍,。因此擱板溫要加以控制,，若制品已經(jīng)部分干燥，但溫度卻超過了其共晶點(diǎn),，此時將發(fā)生制品融化現(xiàn)象,，而此時融化的液體，對冰飽和,，對溶質(zhì)卻未飽和,，因而干燥的溶質(zhì)將迅速溶解進(jìn)去，后濃縮成一薄僵塊,，外觀極為不良,，溶解速度很差，若制品的融化發(fā)生在大量升華后期,，則由于融化的液體數(shù)量較少,，因而被干燥的孔性固體所吸收，造成凍干后塊狀物有所缺損,，加水溶解時仍能發(fā)現(xiàn)溶解速度較慢,。
在大量升華過程，雖然擱板和制品溫度有很大懸殊，但由于板溫,、凝結(jié)器溫度和真空溫度基本不變,，因而升華吸熱比較穩(wěn)定，制品溫度相對恒定,。隨著制品自上而下層層干燥,，冰層升華的阻力逐漸增大。制品溫度相應(yīng)也會小幅上升,。直至用肉眼看不到冰晶的存在。此時90%以上的水分已除去,。大量升華的過程至此已基本結(jié)束,，為了確保整箱制品大量升華完畢，板溫仍需保持一個階段后再進(jìn)行第二階段的升溫,。剩余百分之幾的水分稱殘余水分,，它與自由狀態(tài)的水在物理化學(xué)性質(zhì)上有所不同，殘余水分包括了化學(xué)結(jié)合之水與物理結(jié)合之水,，諸如化合的結(jié)晶水結(jié)晶,、蛋白質(zhì)通過氫鍵結(jié)合的水以及固體表面或毛細(xì)管中吸附水等。由于殘余水分受到某種引力的束縛,，其飽和蒸汽壓則是不同程度的降低,，因而干燥速度明顯下降。雖然提高制品溫度促進(jìn)殘余水分的氣化,，但若超過某極限溫度,，生物活性也可能急劇下降。保證制品安全的高干燥溫度要由實(shí)驗(yàn)來確定,。通常我們在第二階段將板溫+30℃左右,，并保持恒定。在這一階段初期,，由于板溫升高,，殘余水分少又不易氣化，因此制品溫度上升較快,。但隨著制品溫度與板溫逐漸靠攏,，熱傳導(dǎo)變得更為緩慢，需要耐心等待相當(dāng)長的一段時間,，實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)表明,，殘余水分干燥的時間與大量升華的時間幾乎相等有時甚至還會超過。
四 凍干曲線
將擱板溫度與制品溫度隨時間的變化記錄下來,，即可得到凍干曲線,。比較典型的凍干曲線系將擱板升溫分為兩個階段，在大量升華時擱板溫度保持較低,，根據(jù)實(shí)際情況,，一般可控制在-10至+10之間,。第二階段則根據(jù)制品性質(zhì)將擱板溫度適當(dāng)調(diào)高，此法適用于其熔點(diǎn)較低的制品,。若對制品的性能尚不清楚,，機(jī)器性能較差或其工作不夠穩(wěn)定時，用此法也比較穩(wěn)妥,。
如果制品共晶點(diǎn)較高,，系統(tǒng)的真空度也能保持良好，凝結(jié)器的制冷能力充裕,，則也可采用一定的升溫速度,，將擱板溫度升高至允許的高溫度，直至凍干結(jié)束,，但也需保證制品在大量升華時的溫度不得超過共晶點(diǎn),。
若制品對熱不穩(wěn)定，則第二階段板溫不宜過高,。為了提高階段的升華速度,，可將擱板溫度一次升高至制品允許的高溫度以上；待大量升華階段基本結(jié)束時,，再將板溫降至允許的高溫度,，這后兩種方式雖然使大量的升華速度有一些提高，但其抗干擾的能力相應(yīng)降低,，真空度和制冷能力的突然降低或停電都可能會使制品融化,。合理而靈活地掌握種方式，仍是目前較常用的方式,。
注意事項(xiàng)
1 制備樣品應(yīng)盡可能擴(kuò)大其表面積,，其中不得含有酸堿物質(zhì)和揮發(fā)性有機(jī)溶劑；
2 樣品必須*凍結(jié)成冰,，如有殘留液體會造成氣化噴射,；
3 注意冷阱約為零下65度，可以做低溫冰箱使用,，但必須戴保溫手套操作防止凍傷,；
4 啟動真空泵以前，檢查出水閥是否擰緊,，充氣閥是否關(guān)閉,，有機(jī)玻璃罩與橡膠圈的接觸面是否清潔無污物，良好密封,；
5 一般情況下,，該機(jī)不得連續(xù)使用超過48小時；
6 樣品在冷凍過程中，溫度逐漸降低,，可以將樣品取出回暖一段時間后（仍處于冰凍狀態(tài)）,，繼續(xù)干燥，以縮短干燥時間,。
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