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2011-3-18 閱讀(893)
從目前結(jié)晶類原料藥干燥設(shè)備不善之處提出出發(fā),，敘述了多功能干燥設(shè)備的特點(diǎn)，并通過(guò)二個(gè)應(yīng)用方案闡明了其應(yīng)用原理。
我國(guó)干燥設(shè)備的應(yīng)用已有幾十年的歷史，但大規(guī)模干燥技術(shù)的開發(fā)是近20年的事,。而用于藥品生產(chǎn)的各種干燥裝置必須符合GMP規(guī)范的要求，如保證藥品生產(chǎn)質(zhì)量整批均一,、設(shè)備中不應(yīng)存在“積料”現(xiàn)象,、設(shè)備還須原位清洗（CIP）與原位滅菌（SIP）以及對(duì)直接接觸藥品的材質(zhì)也有特殊要求等。
藥品的干燥根據(jù)不同的性質(zhì)和要求大致可采用二類方法：一類是從水溶液直接噴霧干燥成為顆粒,，如鏈霉素,、慶大霉素等；另一類是溶液經(jīng)結(jié)晶,、過(guò)濾后將結(jié)晶物進(jìn)行干燥,，其中對(duì)于熱敏性藥物（如生物制劑等）可選用冷凍干燥。
1. 問(wèn)題的提出
在無(wú)菌原料藥生產(chǎn)中,，對(duì)結(jié)晶狀藥物干燥而言,，除了生產(chǎn)工序嚴(yán)格要求無(wú)菌潔凈環(huán)境外，干燥過(guò)程也嚴(yán)格要求無(wú)菌,。
在結(jié)晶類原料藥生產(chǎn)設(shè)備中,，zui早干燥設(shè)備多采用真空干燥箱干燥，由于其干燥速度慢,、干燥箱體不易清洗等缺點(diǎn),，現(xiàn)部分生產(chǎn)單位已改用回轉(zhuǎn)真空干燥機(jī),。但結(jié)晶類藥物干燥還要經(jīng)過(guò)結(jié)晶罐、反應(yīng)罐,、濃縮罐,、壓濾機(jī)、離心機(jī),、過(guò)濾器等工序,，再通過(guò)干燥箱、雙錐回轉(zhuǎn)干燥等設(shè)備逐步做出成品,。一個(gè)結(jié)晶類產(chǎn)品須經(jīng)多道工序,、多種設(shè)備加工，會(huì)引起投資成本高,、管路繁瑣,、不易清洗消毒（滅菌）、勞動(dòng)強(qiáng)度大,、安全系數(shù)低等狀況,。
隨著GMP改造的洗禮，前幾年我公司研發(fā)了集過(guò)濾,、洗滌,、干燥功能于一體的罐式“三合一”設(shè)備，在結(jié)晶罐完成結(jié)晶后,，輸入此設(shè)備進(jìn)行過(guò)濾，再注入洗滌液,，利用攪拌裝置進(jìn)行充分洗滌,，然后過(guò)濾，zui后進(jìn)行脫水干燥,。干燥結(jié)束后,，成品由器壁開孔處排出，攪拌器漿葉對(duì)物料的排出起著助推作用,。“三合一”設(shè)備是結(jié)晶類原料藥生產(chǎn)設(shè)備的進(jìn)步,，其能免除原過(guò)濾干燥二個(gè)不同設(shè)備間的濾餅輸送，減少了產(chǎn)品交叉污染,，提高了生產(chǎn)率,，但美中不足的是出料不干凈。
能否有另一種設(shè)備可選擇呢?能否有一種既繼承傳統(tǒng)設(shè)備的特點(diǎn),，又能把多種結(jié)晶類原料藥生產(chǎn)設(shè)備于一體的設(shè)備呢? 我公司近期開發(fā)的一種多功能干燥設(shè)備正是應(yīng)對(duì)上述問(wèn)題的設(shè)備,，此設(shè)備則是對(duì)結(jié)晶類原料藥生產(chǎn)設(shè)備改革的一種嘗試。
2. 多功能干燥設(shè)備的組成和特點(diǎn)
2.1多功能干燥設(shè)備的組成
多功能干燥設(shè)備由抽真空接口,、進(jìn)料快開接口,、防爆箱,、噴淋裝置、燒結(jié)網(wǎng)抽真空濾棒,、內(nèi)膽,、夾套和保溫材料、單抽濾用快開閥,、抽濾用燒結(jié)網(wǎng),、熱水進(jìn)口、熱水出口1,、防爆控制面板1,、防爆電機(jī)1、減速機(jī)1,、壓力表1,、攪拌葉1、罐體1,、主軸1和底座支架1等組成,。
2.2 多功能干燥設(shè)備的特點(diǎn)
（1）在反應(yīng)、結(jié)晶,、濃縮整個(gè)工藝過(guò)程中,，物料在多功能干燥設(shè)備內(nèi)經(jīng)反應(yīng)、濃縮,、結(jié)晶,、工序后，無(wú)需通過(guò)管道輸入下道工序,，避免了由于管道繁瑣而造成的藥物浪費(fèi),、交叉污染以及多次清洗消毒（滅菌）問(wèn)題，能防止了有可能出現(xiàn)的泄漏,、污染或其它危險(xiǎn)事故的發(fā)生,。
（2）在抽濾、洗滌工藝過(guò)程中,，多功能干燥設(shè)備能克服原工藝配置的抽濾器,、離心機(jī)、壓濾機(jī)等設(shè)備所造成的效率低,、“毛點(diǎn)”超標(biāo),、操作強(qiáng)度大、資源浪費(fèi),、難以清洗消毒（滅菌）以及占地面積大等缺點(diǎn),。
（3）在干燥工藝過(guò)程中，多功能干燥設(shè)備能克服原工藝配置的干燥箱或雙錐回轉(zhuǎn)干燥器等設(shè)備所存在的勞動(dòng)強(qiáng)度大,、干燥過(guò)程中容易“結(jié)塊”或“起球”,、干燥速度慢和有可能出現(xiàn)“混批”現(xiàn)象等問(wèn)題,。
3. 多功能干燥設(shè)備的應(yīng)用方案
3.1應(yīng)用方案1
首先多功能干燥設(shè)備在靜止?fàn)顟B(tài)下物料通過(guò)進(jìn)料管由噴淋裝置進(jìn)入罐內(nèi)，進(jìn)行進(jìn)料,、反應(yīng),、濃縮、結(jié)晶等工序,，整個(gè)罐體底部設(shè)計(jì)為圓錐形,，罐內(nèi)無(wú)明顯死角。在密閉狀態(tài)下,，通過(guò)攪拌葉15的旋轉(zhuǎn)對(duì)物料不斷翻動(dòng),，能使物料在反應(yīng)、結(jié)晶,、濃縮的過(guò)程中更均勻,。攪拌葉的形式可以根據(jù)物料與工藝要求配置不同的葉片，攪拌轉(zhuǎn)速則通過(guò)變頻器設(shè)置,，也可用調(diào)速減速機(jī)手動(dòng)調(diào)速,。同時(shí)，攪拌器由防爆電機(jī)經(jīng)過(guò)減速機(jī)驅(qū)動(dòng),，電源由主軸一端通過(guò)防爆箱3順著旋轉(zhuǎn)罐體圓錐面引入,。其中，設(shè)備的控制面板亦采用防爆設(shè)計(jì),，并通過(guò)機(jī)械密封達(dá)到*的密封性能,，保證操作在嚴(yán)格無(wú)菌條件下進(jìn)行。在反應(yīng)過(guò)程中可擺動(dòng)（+/30o）錐體,，以達(dá)到攪拌更均勻的效果,。同時(shí)，在進(jìn)行這幾道工序時(shí),，罐體可以加熱或冷凝，根據(jù)不同物料和工藝要求在夾套內(nèi)通入不同的熱交換介質(zhì)來(lái)控制所需溫度,。進(jìn)行濃縮與結(jié)晶后,，罐體轉(zhuǎn)動(dòng)180°進(jìn)入抽濾階段。關(guān)閉攪拌器,，接上抽真空接口,，抽真空接口上帶有快開接口，從快開接口2通入氮?dú)?，?duì)濾餅壓濾或接上抽濾進(jìn)行抽真空抽濾,，使固液在密封的情況下進(jìn)行分離，其抽濾所用的燒結(jié)網(wǎng)可采用燒結(jié)網(wǎng)或四氟燒結(jié)過(guò)濾板,、濾布等,，并可以拆卸,。抽濾結(jié)束后，通過(guò)進(jìn)料管由噴淋裝置通入洗滌液,，轉(zhuǎn)動(dòng)罐體,，啟動(dòng)攪拌器，讓物料進(jìn)一步純化,。也可不轉(zhuǎn)動(dòng)罐體,，只通過(guò)噴淋裝置噴入洗滌液，對(duì)物料浸泡,、洗滌,、純化。純化到要求后,，將有燒結(jié)網(wǎng)的一端朝下,，進(jìn)行再一次壓濾式過(guò)濾。
洗滌,、抽濾結(jié)束后,，在抽濾快開接口7通入正壓空氣或氮?dú)猓创禐V餅,，使濾餅和過(guò)濾板脫離,，再轉(zhuǎn)動(dòng)錐體，啟動(dòng)破碎裝置,。此時(shí),，濾餅轉(zhuǎn)動(dòng)過(guò)程中接觸到破碎裝置即可粉碎，以防止在回轉(zhuǎn)式干燥過(guò)程中濾餅成團(tuán)結(jié)塊,。同時(shí),，在夾套內(nèi)通入熱源，并在抽真空口1進(jìn)行抽真空干燥,，直達(dá)到干燥要求的指標(biāo),。其中，為防止真空管與軸之間摩擦所產(chǎn)生的金屬屑進(jìn)入物料內(nèi),，真空管的抽真空頭做成燒結(jié)網(wǎng)抽真空濾棒,。為增加抽真空面積，真空頭設(shè)計(jì)成四個(gè),，而且跟罐體一起旋轉(zhuǎn),，并可單獨(dú)拆下更換和清洗。
3.1 應(yīng)用方案2
多功能干燥設(shè)備設(shè)備首先在靜止?fàn)顟B(tài)下進(jìn)行進(jìn)料,、反應(yīng),、結(jié)晶、濃縮等工序,。先將設(shè)備罐體轉(zhuǎn)至攪拌葉一端錐體位置朝下,，此時(shí)設(shè)備類似于一個(gè)帶有側(cè)攪拌的反應(yīng)罐,。蓋上兩端蓋，在快開接口內(nèi)通入需要反應(yīng)的不同物料,。進(jìn)料結(jié)束后,，由于物料在反應(yīng)過(guò)程中需要控制不同的溫度，則通過(guò)對(duì)夾套6通入不同的熱源來(lái)控制反應(yīng)所需的溫度,。如在反應(yīng)過(guò)程中物料的溫度不可超過(guò)80℃,，則通入冷卻水來(lái)控制反應(yīng)溫度。當(dāng)反應(yīng)結(jié)束后,，在結(jié)晶過(guò)程需要30℃的溫度,，那可以在夾套內(nèi)通入30℃的水，使結(jié)晶過(guò)程的溫度始終保持30℃,。等濃縮過(guò)程結(jié)束后要進(jìn)入下一步過(guò)濾階段,。進(jìn)入抽濾階段前，將設(shè)備罐體旋轉(zhuǎn)180°,，使裝有抽濾用燒結(jié)網(wǎng)的一端錐體朝下,，接上抽真空接口，打開放液球閥,，讓母液和結(jié)晶體分離,。在分離過(guò)程中，由于設(shè)備是在密閉情況下操作的,，在原來(lái)的快開接口上可以通入氮?dú)饣驂嚎s空氣,，并可以抽真空，以提高過(guò)濾速度,，使母液可以更快,、更*地與結(jié)晶體分離。抽濾結(jié)束后,，在快開接口上切換進(jìn)入清洗液,，通過(guò)噴淋裝置讓洗滌液均勻地分布在物料的上部，并進(jìn)行浸泡,，或轉(zhuǎn)動(dòng)錐體,，同時(shí)啟動(dòng)攪拌葉15，使物料和洗滌液充分洗滌,，讓殘留在物料表面的母液得到更充分地洗滌。洗滌結(jié)束后,，重復(fù)抽濾過(guò)程,，使固液分離，達(dá)到10%--15%的含水量要求可以讓物料進(jìn)行干燥,。此時(shí),，關(guān)閉放液閥,，拆除排液管，對(duì)夾套通入干燥熱源,，一般物料的干燥溫度控制在100℃以下,，由進(jìn)入夾套的熱源來(lái)控制干燥所需溫度，同時(shí)通過(guò)真空泵抽真空來(lái)帶走蒸發(fā)出來(lái)的水蒸氣,，也可以在真空泵前加裝一個(gè)冷凝器來(lái)回收溶媒,。
另外，在端蓋一端設(shè)置一個(gè)原位取樣口,，可以檢測(cè)干燥物料在不同時(shí)間段內(nèi)的物料干燥程度,。此外，根據(jù)物料的特性,，還可以在干燥過(guò)程中通過(guò)進(jìn)料管2由噴淋裝置4通入氮?dú)?，既加快干燥速度，又能保護(hù)物料在干燥過(guò)程中不至于破壞特性,。在這樣的工作條件下,，一般只需3—4個(gè)小時(shí)就能把物料烘干。由于物料在回轉(zhuǎn)干燥過(guò)程是在作圓周運(yùn)動(dòng),，一些帶有粘性的物料特別容易“起球”,，起球后在球的內(nèi)部不易干燥，還易結(jié)塊,，這樣就很難控制物料的水分和色澤,。在此種情況下可以啟動(dòng)攪拌裝置，當(dāng)設(shè)備轉(zhuǎn)動(dòng)一周,，粉體就和攪拌葉接觸一次,。一般在轉(zhuǎn)動(dòng)過(guò)程中，攪拌葉與物料接觸的時(shí)間為1/3轉(zhuǎn),。攪拌葉的轉(zhuǎn)速通過(guò)變頻器調(diào)節(jié)zui高可達(dá)到280轉(zhuǎn)/分,。這樣，物料在回轉(zhuǎn)干燥過(guò)程中的起球,、結(jié)塊問(wèn)題就能解決了,。
4. 結(jié)語(yǔ)
該設(shè)備在國(guó)內(nèi)已有兩家單位試用，他們生產(chǎn)無(wú)菌磷霉素鈉產(chǎn)品,，已使用半年,，至今未發(fā)現(xiàn)設(shè)備的不適應(yīng)性，且給他們解決了投資成本大,，管道輸送復(fù)雜,，有雜菌，不溶物等問(wèn)題。
該設(shè)備所有附件均便于單獨(dú)拆洗,、消毒,，并可通過(guò)進(jìn)料管2由噴淋裝置4通入122℃的干蒸汽進(jìn)行原位清洗（CIP）和原位滅菌（SIP）。
