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蛋白質(zhì)**制劑簡介

蛋白質(zhì)**制劑的基本劑型為注射劑和凍干粉針劑,。**溶液或混懸液一般通過胃腸外途徑注射給藥，注射方式包括靜脈（IV）注射,、皮下（SC）或肌內(nèi)（IM）注射等,。

與靜脈注射相比，皮下或肌內(nèi)給**式可有效減少給藥時間,，降低**成本,，提高患者順應(yīng)性且改善患者和醫(yī)療服務(wù)提供者的方便性。皮下（通常低于約2ml）或肌內(nèi)（通常低于約5ml）注射需要小體積,，所以必須對蛋白質(zhì)溶液進(jìn)行濃縮以提高制劑的有效蛋白質(zhì)劑量,。隨著濃度的增加，蛋白質(zhì)分子在溶液中會發(fā)生聚集,、變形,、交聯(lián)、脫酰胺,、異構(gòu)化,、氧化及剪裁等現(xiàn)象，導(dǎo)致粘度呈現(xiàn)近似指數(shù)及的上升,。過高的粘度會增加蛋白質(zhì)制劑的制備及使用難度,，導(dǎo)致患者注射部位的不適反應(yīng)，在一定程度上影響蛋白質(zhì)制劑的物理和化學(xué)穩(wěn)定性,。由于蛋白質(zhì)的高粘度和其他性質(zhì)所帶來的問題,，多種藥學(xué)上重要的高分子量蛋白質(zhì)諸如單克隆抗體目前經(jīng)由靜脈輸注給藥的方式遞送高劑量的蛋白質(zhì)。

通過添加粘度降低劑,，降低蛋白質(zhì)制劑的粘度有助于提高泵送,、濃縮、過濾等加工工藝的效率,；降低制劑的注射力,，改善制劑的可注射性和/或患者順應(yīng)性、方便性和舒適性,，避免引起給藥部位的刺激跡象,；增加制劑中蛋白質(zhì)的濃度及給藥靈活性,，降低蛋白質(zhì)的給藥頻率；提高制劑的生物利用度,；影響**動力學(xué),，有效降低給藥劑量的Cmax（指在給藥劑量后且在給藥后續(xù)劑量前的**血漿濃度），使制劑毒性降低,。因此,，優(yōu)化蛋白質(zhì)**制劑的配方，降低溶液粘度,，是蛋白質(zhì)**開發(fā)中至關(guān)重要的,。

蛋白質(zhì)**制劑粘度的測定

本文使用DVNext錐板流變儀（如圖1所示）測量一種高濃縮低粘度的液體蛋白質(zhì)**制劑的粘度。幫助用戶建立蛋白質(zhì)制劑的生產(chǎn)及制備工藝過程中產(chǎn)品質(zhì)量控制的粘度測試方法,，并Rheocalc T軟件連接主機(jī),，進(jìn)行程序編輯及數(shù)據(jù)采集，繪制粘度變化曲線,。

1、儀器配置

儀器：DVNext錐板流變儀

控溫：TC-650AP恒溫水浴

軟件：Rheocalc T控制軟件

DVNext錐板流變儀適用于微量樣品的粘度測試,，測試所需樣品體積僅為0.5-2.0 mL（具體的樣品量與所使用的轉(zhuǎn)子型號相關(guān)）,，可有效節(jié)約測試成本。

錐板流變儀使用錐形轉(zhuǎn)子及配套的樣品杯,，可以計(jì)算**的剪切率和剪切應(yīng)力,，得到**粘度。

帶溫控功能的樣品杯中內(nèi)置RTD溫度探針,，通過外接循環(huán)水浴,，可實(shí)現(xiàn)測試過程中樣品溫度的控制和測量；由于樣品量很少,，可快速恒溫,，有效提高測試效率。

TC-650 AP循環(huán)水浴系統(tǒng)的控溫精度高達(dá)0.01℃,，為粘度測試提供準(zhǔn)確及穩(wěn)定的溫度條件,。

2、測試方法

調(diào)節(jié)DVNext錐板流變儀的轉(zhuǎn)子與樣品杯之間的間隙,；

吸取一定量的液體蛋白質(zhì)制劑于錐板流變儀的樣品杯中,；

連接流變儀主機(jī)和TC-650 AP水浴循環(huán)系統(tǒng)，設(shè)置測試溫度為25℃,；

在Rheocalc T 軟件上編輯相應(yīng)的測試程序,，待樣品溫度穩(wěn)定后開始測量；

選擇“Multi Point"模式進(jìn)行數(shù)據(jù)采集,，觀察測試過程中數(shù)據(jù)讀取及溫度控制的穩(wěn)定性,。

根據(jù)圖2可知,，使用水浴控溫時，測試穩(wěn)定性非常好,，12個數(shù)據(jù)點(diǎn)的粘度平均值為26.19 cP,，RSD僅為0.05%。扭矩讀數(shù)平均值為43.6%,，表明可以使用該測試方法進(jìn)行產(chǎn)品的粘度控制,。