科學(xué)家通過研究一種罕見血管疾病的致病基因突變，發(fā)現(xiàn)了在細(xì)胞中決定成千上萬蛋白質(zhì)命運(yùn)的新機(jī)制,。St. Jude兒童研究醫(yī)院研究人員領(lǐng)導(dǎo)的這項(xiàng)研究,，有助于人們進(jìn)一步了解機(jī)體zui重要的調(diào)節(jié)系統(tǒng)泛素系統(tǒng),。細(xì)胞通過泛素系統(tǒng)去除不需要的蛋白,，該系統(tǒng)的故障與癌癥、感染等多種疾病有關(guān),。

研究人員發(fā)現(xiàn)了Glomulin蛋白結(jié)合泛素系統(tǒng)關(guān)鍵組分的機(jī)制,，不僅揭示了Glomulin的結(jié)合位點(diǎn)，還顯示這一結(jié)合關(guān)閉了為廢棄蛋白添加分解標(biāo)簽的生化級(jí)聯(lián)反應(yīng),。該研究發(fā)表在Molecular Cell雜志上,。這一研究為日后研發(fā)球形細(xì)胞靜脈畸形GVM治療藥物提供了新途徑。球形細(xì)胞靜脈畸形GVM與Glomulin編碼基因的突變有關(guān),，往往在患兒出生時(shí)就表現(xiàn)出臨床癥狀,。

“研究顯示，關(guān)閉泛素系統(tǒng)的蛋白發(fā)生缺陷引發(fā)的疾病,，可以通過尋求另一種途徑來關(guān)閉泛素通路,，以達(dá)到治療目的。泛素系統(tǒng)是細(xì)胞內(nèi)zui重要的調(diào)控系統(tǒng)之一,，而Glomulin的作用方式代表了細(xì)胞內(nèi)調(diào)節(jié)這一重要系統(tǒng)的新方式,。我們相信這只是冰山一角，細(xì)胞中應(yīng)該有許多蛋白都以這種方式起作用,，”St. Jude醫(yī)院結(jié)構(gòu)生物學(xué)部的成員,，文章*作者Brenda Schulman博士說。

細(xì)胞依賴泛素系統(tǒng)保持蛋白質(zhì)平衡,。泛素化過程中,，一個(gè)小蛋白從一個(gè)酶?jìng)鬟f到另一個(gè)酶就像接力賽中的交接棒，直到遇到cullin RING ligase蛋白復(fù)合體,。在那里這種小蛋白被轉(zhuǎn)到目標(biāo)蛋白上,，為其打上降解標(biāo)簽。

研究顯示Glomulin與cullin RING ligase復(fù)合體結(jié)合,，并覆蓋了完成蛋白標(biāo)簽所需的位點(diǎn),，從而擾亂泛素化。這一結(jié)合位點(diǎn)位于cullin RING ligase組分的RBX1蛋白上,。

研究顯示,，Glomulin蛋白通過結(jié)合到cullin RING ligase關(guān)鍵位點(diǎn)擾亂泛素化,，而攜帶泛素蛋白的酶必須結(jié)合到這一位點(diǎn)才能完成泛素化過程,。該位點(diǎn)位于蛋白復(fù)合物的組分RBX1蛋白上。

“RBX1調(diào)控著細(xì)胞中成千上萬的不同蛋白,。Glomulin的作用方式展示了RBX1相關(guān)蛋白的新調(diào)節(jié)方式,，”文章*作者David Duda博士說。這是在細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)阻斷RBX1類似位點(diǎn)的蛋白,。

此前研究人員發(fā)現(xiàn)Glomulin通過結(jié)合RBX1蛋白調(diào)節(jié)cullin RING ligase,，而且Glomulin并不結(jié)合RBX2蛋白,。本研究正是建立在這一基礎(chǔ)之上。St. Jude醫(yī)院的科學(xué)家使用X射線晶體成像技術(shù)來分析Glomulin與RBX1相互作用的結(jié)構(gòu),，“看到這一結(jié)構(gòu),，我們立刻就明白了Glomulin擾亂泛素化過程的機(jī)制。”

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),，Glomulin與RBX1蛋白表面緊密結(jié)合,，這種結(jié)合阻止了攜帶“死亡”標(biāo)簽的酶將標(biāo)簽轉(zhuǎn)到目標(biāo)蛋白上。而Glomulin突變使其喪失了結(jié)合RBX1的能力,，由此引發(fā)球形細(xì)胞靜脈畸形,。