拉曼光譜技術(shù)是基于拉曼散射原理檢測被測物組分及含量的方法，已被廣泛應(yīng)用于食品,、化工等行業(yè)定性和半定量分析中,。目前，全球已有越來越多的制藥企業(yè)應(yīng)用拉曼光譜法作為藥品質(zhì)量研究,、控制及生產(chǎn)過程分析技術(shù)（PAT）的重要手段之一,。細(xì)胞培養(yǎng)過程相當(dāng)復(fù)雜，生物反應(yīng)器中的成分往往高達(dá)50-100種,，細(xì)胞生長,、代謝、生化和生產(chǎn)力以及產(chǎn)品質(zhì)量對于成功的生產(chǎn)都很重要,。拉曼光譜使傳統(tǒng)的細(xì)胞培養(yǎng)過程能夠僅使用一個探頭實(shí)時監(jiān)測甚至控制大量參數(shù),，從而大大簡化了PAT的復(fù)雜性。

藥明生物全球生物制藥開發(fā)及運(yùn)營總裁,、首席技術(shù)官周偉昌博士在專業(yè)雜志《GEN News》上發(fā)表的《未來生物工藝技術(shù)發(fā)展趨勢》文章2中也指出,，大規(guī)模生產(chǎn)中采用過程分析技術(shù)（PAT）,，如拉曼光譜,，以及其他在線檢測方法，可實(shí)現(xiàn)重要工藝參數(shù)和性能的實(shí)時檢測和控制?，F(xiàn)在行業(yè)內(nèi)已開發(fā)多種PAT平臺,，可用于在線監(jiān)測連續(xù)生物工藝過程中的產(chǎn)物聚集化和碎片化度，以及自動控制活細(xì)胞密度,，這有助于開發(fā)更好的工藝,，并加快CMC開發(fā)進(jìn)度。

早在2018年,，藥明生物就組建了專門的PAT團(tuán)隊,，致力于開發(fā)包括拉曼光譜在內(nèi)的PAT技術(shù)，應(yīng)用于技術(shù)開發(fā)和大規(guī)模生產(chǎn)中,。藥明生物已經(jīng)積累了豐富的項目經(jīng)驗(yàn),，針對不同項目特性（如單抗、雙抗,、酶等）和客戶個性化需求定制適宜的預(yù)測模型,，包括設(shè)備驗(yàn)證，利用設(shè)備建模預(yù)測物質(zhì)濃度，在線監(jiān)測各項工藝參數(shù)和性能和各類基于預(yù)測參數(shù)的反饋控制,，并且在專業(yè)期刊上發(fā)表了相關(guān)論文3,4,。借助藥明生物自主知識產(chǎn)權(quán)平臺，藥明生物可以實(shí)現(xiàn)光譜的全流程自動處理并依托于大數(shù)據(jù)庫,，云計算和機(jī)器學(xué)習(xí)模型及控制算法,，實(shí)現(xiàn)多種復(fù)雜模型預(yù)測反饋控制功能。

目前,，藥明生物在上游細(xì)胞培養(yǎng)領(lǐng)域,，已經(jīng)具備多種基于拉曼光譜的過程分析能力，包括但不限于以下能力,，可以實(shí)現(xiàn)從小試生物反應(yīng)器到大規(guī)模GMP生產(chǎn)一次性生物反應(yīng)器的的多參數(shù)實(shí)時監(jiān)測,，non-GMP規(guī)模基于拉曼的實(shí)時反饋控制,，幫助客戶在研發(fā)端降本增效,，在生產(chǎn)端更好地執(zhí)行批次生產(chǎn)。

1）多種細(xì)胞培養(yǎng)參數(shù)的實(shí)時監(jiān)測,，包括活細(xì)胞/總細(xì)胞數(shù)目,，細(xì)胞活率，葡萄糖,、谷氨酰胺,、谷氨酸以及其他多種氨基酸濃度，乳酸,、銨等代謝副產(chǎn)物濃度,，pH、CO2分壓,、滲透壓等其他參數(shù)等,；

2）蛋白（包括單克隆抗體、雙特異性抗體及其他）產(chǎn)量,、質(zhì)量的實(shí)時監(jiān)測,，如聚體、碎片,、糖基化修飾等的實(shí)時監(jiān)測,；

3）進(jìn)階的細(xì)胞培養(yǎng)工藝控制，包括自動補(bǔ)料,、降溫,，基于營養(yǎng)消耗的實(shí)時營養(yǎng)流加，以及各類其他反饋控制,；

4）賦能灌流培養(yǎng)控制,，包括傳統(tǒng)灌流培養(yǎng)的放流速率自動控制,，以及WuXiUPTM加強(qiáng)型灌流培養(yǎng)的多參數(shù)自動控制，及產(chǎn)量實(shí)時監(jiān)測以賦能連續(xù)親和捕獲等,；

近期,，藥明生物首次在GMP生產(chǎn)1000升一次性生物反應(yīng)器實(shí)際項目中應(yīng)用拉曼光譜技術(shù)，實(shí)時監(jiān)測細(xì)胞培養(yǎng)中各參數(shù),，保障敏感細(xì)胞株大規(guī)模生產(chǎn)穩(wěn)健,、順利完成，增強(qiáng)了客戶對于挑戰(zhàn)項目順利執(zhí)行的信心,。

在過程中,，生產(chǎn)項目團(tuán)隊借由此技術(shù),，可以實(shí)時觀察各項參數(shù)的變化。特別地,，在前期實(shí)驗(yàn)觀測到的批次培養(yǎng)關(guān)鍵點(diǎn)時,，團(tuán)隊可以實(shí)時掌握各參數(shù)隨著操作的變化，進(jìn)而降低工藝放大生產(chǎn)的風(fēng)險,。

隨著細(xì)胞培養(yǎng)工藝開發(fā)從簡單的工藝參數(shù)優(yōu)化,，逐漸向大規(guī)模、自動化,、低成本,、高產(chǎn)量等方向發(fā)展，加強(qiáng)實(shí)時監(jiān)測工藝過程,，特別是確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性至關(guān)重要,。而PAT應(yīng)用于細(xì)胞培養(yǎng)過程就在于加強(qiáng)關(guān)鍵過程參數(shù)的監(jiān)控來確保蛋白藥物的最終質(zhì)量。此次基于拉曼光譜的PAT成功放大至1000升GMP生產(chǎn)細(xì)胞培養(yǎng),，也為藥明生物持續(xù)應(yīng)用和拓展PAT,，加速優(yōu)化工藝開發(fā)和生產(chǎn)等奠定了堅實(shí)基礎(chǔ)。未來藥明生物也將繼續(xù)探索和推廣PAT,，為全球合作伙伴賦能，幫助客戶更好地實(shí)現(xiàn)速度,、質(zhì)量和成本之間的平衡,，造福廣大病患。