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對甲苯磺酸作為一種有機強酸,，常被用于與有機堿類藥物成鹽,，增加其水溶性。然而,，由于合成工藝中醇類溶劑的廣泛應(yīng)用,，使其極易與殘留醇類生成對甲苯磺酸酯。其中,，對甲苯磺酸甲酯(PTSM)和對甲苯磺酸乙酯(PTSE)已被證明具有基因毒性,。

按照歐洲醫(yī)藥評價署（EMEA）的要求，必須對藥物和藥品中任何可能存在、未在早期合成步驟中予以清除的所有基因毒性雜質(zhì)進行檢測,，確保其含量低于1.5μg/d的毒理學(xué)關(guān)注閾（TTC）,，這對于檢測方法的靈敏度是一個很大的挑戰(zhàn)，是當(dāng)前原料藥質(zhì)量研究和過程控制中的難點之一,。目前,，針對磺酸酯類雜質(zhì)的檢測，較為成熟的方法有歐洲藥典中收載的GC-MS衍生法,但該法存在以下局限：1.采用的衍生化策略增加了操作難度和工作量,；2.衍生的產(chǎn)物-碘代烷烴見光易分解,，穩(wěn)定性差，不便樣品的大批量測定,；3.受檢測方法原理的限制,，API或基質(zhì)中存在的甲酯和乙酯可以參與衍生反應(yīng)，導(dǎo)致嚴(yán)重的假陽性結(jié)果,。

由于上述原因,，我們推出了基于LC-MS/MS系統(tǒng)的檢測方法，用于對甲苯磺酸甲酯-乙酯的檢測,。該方法具有無需衍生,、靈敏度高、分析時間短等優(yōu)點,，可以用于原料藥及制劑產(chǎn)品中對甲苯磺酸酯類雜質(zhì)的常規(guī)檢測放行,。

2.1 試劑

乙腈：HPLC級,；氨水：HPLC級,；超純水。

2.2 儀器

超高效液相色譜及串聯(lián)質(zhì)譜聯(lián)用儀

2.3 色譜條件 

3.1 色譜柱的選擇

由于本方法所需的流動相pH值較高,，我們篩選了不同廠家的高pH值耐受性色譜柱。如圖1所示, 島津有機雜化硅膠填料的色譜柱（Shim-pack Scepter-HD-C18）在高pH值下的耐受性和柱效均更優(yōu),。

圖1  不同廠家耐堿色譜柱柱性能對比圖

取對照溶液重復(fù)6次進樣,，結(jié)果(見圖2)表明本方法重現(xiàn)性和精密度良好。

圖2  對甲苯磺酸甲酯和對甲苯磺酸乙酯對照溶液圖

如圖3所示,，通過推算,，可以得知該方法的檢測限和定量限約為0.1ng/mL和0.2ng/mL，靈敏度*,。

圖3  1ng/mL對甲苯磺酸甲酯和對甲苯磺酸乙酯色譜圖

如圖4所示,，1~100ng/ml濃度的對甲苯磺酸甲酯和對甲苯磺酸乙酯線性擬合結(jié)果R²= 1.00，結(jié)果優(yōu)異,。

圖4  對甲苯磺酸甲酯和對甲苯磺酸乙酯標(biāo)準(zhǔn)曲線

在原料藥溶液中,，分別加入5ng/mL,、25ng/mL、100ng/mL的對甲苯磺酸甲酯和對甲苯磺酸乙酯進行加標(biāo)回收率實驗,，各加標(biāo)濃度的回收率在88-94%之間,。

綜上所述,，本方法的準(zhǔn)確度和精密度良好,、工作曲線相關(guān)性優(yōu)異、靈敏度高,、抗干擾能力強,、操作簡便且適用范圍廣，可以作為原料藥/制劑中對甲苯磺酸甲酯和對甲苯磺酸乙酯含量測定的優(yōu)選解決方案,，尤其適用于限度低和基質(zhì)條件復(fù)雜的情況,。

作者：謝璟雯，上海熙華醫(yī)藥科技有限公司,，上海應(yīng)用技術(shù)大學(xué)學(xué)士，2020年6月加入熙華醫(yī)藥,，從事分析方法開發(fā)及驗證工作,。