食管腺癌（EAC）在發(fā)達(dá)國(guó)家的發(fā)病率非常高,，目前關(guān)于EAC細(xì)胞體突變方面的研究非常有限,，在其發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)理研究方面也缺乏確切的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。作者旨在研究體細(xì)胞突變對(duì)EAC的影響,，從DNA的層次對(duì)EAC進(jìn)行解釋,。
對(duì)149對(duì)EAC樣本(腫瘤-正常組織)進(jìn)行了外顯子組測(cè)序，其中的15對(duì)還進(jìn)行了全基因組測(cè)序,。測(cè)序采用的是IlluminaHiSeq2000 101PE平臺(tái),。接著構(gòu)建了7種不同ELMO1基因突變型的細(xì)胞株模型對(duì)分析得到的結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證及功能學(xué)研究。
結(jié)果與結(jié)論：
在全基因組重測(cè)序中,，腫瘤細(xì)胞的平均測(cè)序深度為49×,，對(duì)照組細(xì)胞為30×，測(cè)序結(jié)果表明：（1）食管癌的基因突變率很高,，為9.9 mutations/Mb,；（2）基因重排率也非常高，為172每樣本,；（3）AA位點(diǎn)A>C替換率也很高,，同時(shí)在EAC中還發(fā)現(xiàn)了高頻的AA>AC替換。EAC的突變頻率比大多數(shù)的腫瘤都要高,，與肺癌和黑色素瘤相類似,，這一結(jié)果表明此類組織很可能經(jīng)常暴露在嚴(yán)重的損傷源環(huán)境中，可能與胃容物或炎癥相關(guān),。
在外顯子測(cè)序中,，腫瘤細(xì)胞的平均測(cè)序深度為83.3×，89%的外顯子區(qū)域測(cè)序深度大于8×,，正常細(xì)胞的平均測(cè)序深度為85.9×,，89%的外顯子區(qū)域測(cè)序深度大于14×。整體突變頻率中位數(shù)為3.51mutations/Mb,。在這些EAC樣本中有26個(gè)基因突變率非常高,，其中包括兩個(gè)抑癌基因TP53和CDKN2A。除此之外,，作者發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)高突變的基因：ELMO1和DOCK2（突變率17%）,，它們能與RAC1形成二聚體并參與RAC1的信號(hào)通路。如果ELMO或DOCK2發(fā)生突變,，將會(huì)導(dǎo)致RAC1無法被激活,，并終增強(qiáng)細(xì)胞活力,。7種不同ELMO1基因突變型的細(xì)胞株的功能學(xué)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其中ELMO1的突變型細(xì)胞的入侵性明顯高于對(duì)照組（wt/GFP）。從而證明了上述假設(shè),，ELMO1突變能夠幫助EAC腫瘤細(xì)胞入侵,。同時(shí)，一些腫瘤抑制因子如ARIDIA,、SMARCA4和ARID2突變率也非常高,，通常他們的突變會(huì)導(dǎo)致其喪失功能。除此之外,，作者還發(fā)現(xiàn)了一些高突變率基因，包括SPG20(7%),，TLR4(6%),，AKAP6(8%)，HECW1(8%),，AJAP1(6%),，NUAK1(3%)，這些基因的突變與EAC的發(fā)生也非常相關(guān),。該文章對(duì)EAC進(jìn)行了一個(gè)全面深刻的探索性研究,，為后期的診斷及治療靶點(diǎn)的開發(fā)提供了很好的研究基礎(chǔ)。
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