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上海生科院Nature子刊發(fā)布癌癥新發(fā)現(xiàn)
閱讀：446 發(fā)布時(shí)間：2014-8-16來自中科院上海生命科學(xué)研究所,、復(fù)旦大學(xué)和上海同濟(jì)大學(xué)等機(jī)構(gòu)的研究人員發(fā)現(xiàn)，YAP通過ZEB2介導(dǎo)對(duì)DNp63的抑制,，阻止了Lkb1缺陷的肺腺癌向肺鱗癌轉(zhuǎn)分化,。這一研究成果發(fā)布在8月13日的《自然通訊》（Nature Communications）雜志上。
上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所季紅斌（Hongbin Ji）研究員和張雷（Lei Zhang）研究員是這篇論文的共同通訊作者,。前者的主要研究方向是肺癌發(fā)病的分子機(jī)理研究,。后者主要從事發(fā)育過程的組織分化和生長(zhǎng)調(diào)控研究。
肺腺癌(ADC)和肺鱗癌(SCC)是非小細(xì)胞肺癌的兩個(gè)主要的病理亞型,，具有不同的基因表達(dá)譜及生物學(xué)標(biāo)志物,，經(jīng)典理論認(rèn)為它們起源于不同的肺部上皮細(xì)胞：肺腺癌主要起源于II型肺泡上皮細(xì)胞(TypeIIpneumocyte)而肺鱗癌則來自于基底細(xì)胞(Basalcell)。但是,，研究發(fā)現(xiàn)至少4%的非小細(xì)胞肺癌在同一個(gè)腫瘤中會(huì)同時(shí)包含腺癌和鱗癌兩種*不同的病理類型，臨床上稱之為肺腺鱗癌,。
因而肺腺癌和肺鱗癌之間是否存在譜系轉(zhuǎn)化,，成為了肺癌研究領(lǐng)域一個(gè)長(zhǎng)期存在懸而未決的重要科學(xué)問題。今年早些時(shí)候,，季紅斌研究組在體內(nèi)證實(shí)了肺腺癌向肺鱗癌的轉(zhuǎn)分化并揭示了其分子機(jī)制,。研究論文發(fā)表在《Nature Communications》雜志上（延伸閱讀：上海生科院Nature子刊發(fā)表癌癥研究新成果 ）。
Hippo信號(hào)通路是幾年前發(fā)現(xiàn)的一個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,，在進(jìn)化過程中非常保守,，在多細(xì)胞動(dòng)物果蠅、小鼠,、哺乳動(dòng)物中都存在Hippo,。zui早研究人員在果蠅中就發(fā)現(xiàn)Hippo信號(hào)傳導(dǎo)路徑是調(diào)節(jié)細(xì)胞大小，器官體積的主要信號(hào)通路,，之后又有研究證明這條信號(hào)通路還調(diào)控了干細(xì)胞自我更新及組織再生,，特別是與人類的腫瘤發(fā)生密切相關(guān),。
在這篇新文章中，研究人員探究了Hippo信號(hào)在肺腺癌向肺鱗癌轉(zhuǎn)分化中所起的作用,。他們證實(shí)Hippo信號(hào)通路的主要效應(yīng)因子YAP在肺腺癌和肺鱗癌中顯示不同的激活模式,；在肺腺癌中LKB1失活首先激活了YAP，YAP轉(zhuǎn)而以一種默認(rèn)的方式上調(diào)ZEB2表達(dá),，抑制了DNp63轉(zhuǎn)錄,。
而在轉(zhuǎn)分化過程中，YAP失活解除了ZEB2介導(dǎo)的DNp63抑制,，觸動(dòng)了肺腺癌向肺鱗癌轉(zhuǎn)分化重編程,。破壞這一YAP表型轉(zhuǎn)換障礙可加速肺腺癌向肺鱗癌轉(zhuǎn)分化，而組成性激活YAP則可抑制這種轉(zhuǎn)換,。更重要的是,，研究人員證實(shí)異位表達(dá)DNp63可以挽救YAP對(duì)轉(zhuǎn)分化的抑制效應(yīng)。
新研究確立了YAP是肺癌細(xì)胞命運(yùn)轉(zhuǎn)換的一個(gè)重要障礙,，并指出了調(diào)控癌癥可塑性的一種新機(jī)制,，這對(duì)于開發(fā)出靶向性的癌癥新療法可能具有重要的意義。