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舊瓶裝新酒：能用于治療癌癥的“新藥”
閱讀：639 發(fā)布時間：2013-11-14華盛頓州立大學的一項研究發(fā)現(xiàn),，對呋喃二脒藥物的簡單修飾,，使得這種用來治療寄生蟲感染例如瘧疾的藥物，也能用于治療癌癥和免疫相關(guān)疾病,。這項研究成果發(fā)表在11月份的Nucleic Acids Research雜志上,。
在真核生物中，轉(zhuǎn)錄因子（Transcription factors,，TFs）,，對很多細胞過程極為重要，轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)在很多細胞通路中發(fā)揮的核心作用,，為TFs成為藥理控制中有吸引力的靶點提供了強有力的依據(jù),。尤其是，能阻止TFs結(jié)合到調(diào)節(jié)位點的小分子抑制劑,，為各種各樣的人類疾病帶來了全新的療法,。對特殊調(diào)節(jié)TFs的小分子進行設(shè)計挑戰(zhàn)性,，但是，zui近的研究已經(jīng)取得了很大進展,。例如,，已有證據(jù)證明，序列特異性的聚酰胺能夠阻止一些TFs結(jié)合到它們的目標DNA位點上,。雜環(huán)的二脒化合物也被證實對幾種TF-DNA復合物具有顯著的抑制作用,，對抗癌療法的發(fā)展具有很大的潛力。
TFs的ETS家族,，控制很多組織的各種生理學過程,，與許多疾病有關(guān)，尤其是癌癥,。另外,，幾種自身免疫性疾病的信號通路依賴于一些受體，其表達是由特殊的ETS成員——例如PU.1調(diào)控,。序列特異性結(jié)合是ETS介導的基因激活中的一個必需步驟,，因此，用小分子抑制適當?shù)腅TS-DNA復合物,，為各種各樣疾病的治療提供了很大的潛力,。目前的熱力學研究已經(jīng)使我們對PU.1的序列識別有了更多的理解。PU.1屬于有限的一類ETS蛋白,，對富含AT的側(cè)翼序列有很強的選擇性,，這是它與其它ETS類成員不同的一個特征。
由華盛頓州立大學的研究者發(fā)表在11月份的Nucleic Acids Research雜志上的一項研究發(fā)現(xiàn),，用來治療寄生蟲感染例如瘧疾的一大類藥物,，也能被用于治療癌癥和免疫相關(guān)疾病。該論文的通訊作者,、華盛頓州立大學的制藥學科學家Gregory Poon稱,，轉(zhuǎn)錄因子以一種高度協(xié)調(diào)的和復雜的方式來調(diào)控基因的表達，使它們成為治療藥物的有吸引力的靶點,。但是,，已有證據(jù)證明很難設(shè)計影響它們的藥物。“因為這個原因,，它們被稱為‘無成藥性’的,，然而，zui近科學家們已經(jīng)在利用藥物靶定這些轉(zhuǎn)錄因子方面取得了進展,，目前我們的研究結(jié)果表明,，這類藥物是Arsenal的一個有益補充。”
呋喃二脒屬于一個被稱為“雜環(huán)的雙陽離子”的藥物家族,。這種藥物在例如嚴重瘧疾疾病,、非洲昏睡?。ㄒ环N寄生蟲感染造成的疾病）和PCP（卡氏肺孢子蟲肺炎,， HIV/AIDS患者常見的并發(fā)癥）等疾病中具有很長的使用歷史,。
Poon稱，“對于呋喃二脒及相關(guān)藥物在人類中的使用,，已經(jīng)有大量積累的知識經(jīng)驗,，因此這些藥物較那些相對落后、處于臨床試驗的其它類藥物,，具有一個更重要的優(yōu)勢”,。他們發(fā)現(xiàn)，對呋喃二脒藥物進行的簡單修飾,，能夠?qū)λ绊懩承┨囟ɑ蜷_關(guān)相關(guān)的特殊人類蛋白的能力,，產(chǎn)生很重要的影響。
Poon稱,，“這項研究成果,，相當?shù)牧钊艘庀氩坏剑驗槲覀冏龀鲂揎椀姆肿邮侨绱撕唵?，但是它有如此大的難度影響這些蛋白,。”
Poon跟佐治亞州立大學的研究者合作，研究團隊發(fā)現(xiàn),，呋喃二脒的衍生物可以靶定一種特殊的轉(zhuǎn)錄因子,，稱為PU.1。PU.1是人類免疫系統(tǒng)的發(fā)育和功能中的一種主要因子,，也是稱為ETS的相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的大家族的一個成員，在例如白血病,、多發(fā)性硬化癥和糖尿病的一些疾病中發(fā)揮重要作用,。
提到他的合作伙伴——佐治亞州立大學的Dave Boykin和David Wilson，Poon稱,，“我很幸運與這個領(lǐng)域的的一些科學家一起工作,。目前我們的挑戰(zhàn)是，調(diào)整這類藥物,，使它們盡可能像其它ETS家族轉(zhuǎn)錄因子具有特異性,。”