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南京醫(yī)科大學(xué)PNAS文章
閱讀：342 發(fā)布時間：2013-8-10來自南京醫(yī)科大學(xué),，美國賓州大學(xué)醫(yī)學(xué)院等處的研究人員在研究中發(fā)現(xiàn)了一種激酶：SAD-A能作為mTOR復(fù)合物1（mTORC1）信號的傳遞因子,，調(diào)控胰島β細胞的形態(tài)和功能,，由此揭示了一種mTORC1信號調(diào)控的新機制,，這一研究成果公布在PNAS雜志上,。
文章的通訊作者分別是南京醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院韓曉教授，以及美國賓州大學(xué)史裕光教授,，這兩位學(xué)者均在糖尿病等疾病分子作用機理方面取得了重要的成果。
人體內(nèi)所有細胞都會表達mTOR蛋白,，這種關(guān)鍵蛋白的信號途徑能感知并整合細胞生長信號,，而mTOR蛋白就是連接這些信號和特殊能量調(diào)節(jié)，以及消耗營養(yǎng)生物合成（比如蛋白和脂質(zhì)合成）過程之間的橋梁,。
在哺乳動物中mTOR能與其他不同的蛋白結(jié)合,，形成了兩種復(fù)合體mTORC1和mTORC2。mTORC1對于雷帕霉素（rapamycin）敏感,。過去的十幾年里研究主要集中于mTORC1,，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)這種蛋白的功能障礙會增加腫瘤和糖尿病的發(fā)病率，其中對于后者的影響,，表現(xiàn)之一就是胰島β細胞功能調(diào)控方面,，但是科學(xué)家們還并不清楚其中具體的分子機制,。
在這篇文章中，研究人員發(fā)現(xiàn)一種稱為SAD-A的激酶能作為mTOR復(fù)合物1（mTORC1）信號的傳遞因子,，調(diào)控胰島β細胞的形態(tài)和功能,，這種酶只在胰腺和大腦中表達，屬于5'單磷酸腺苷活化蛋白激酶相關(guān)蛋白激酶,。
研究人員還通過敲除SAD-A進行了深入研究,，發(fā)現(xiàn)這種敲除會導(dǎo)致葡萄糖刺激胰島素分泌和小島（petite islets）缺陷，與小鼠中由于核糖體蛋白S6激酶1的敲除引發(fā)的缺陷相似,，核糖體蛋白S6激酶1是mTORC1的下游靶標(biāo),。
同時選擇性敲除胰腺SAD-A也會減小胰島β細胞的含量，而SAD-A的過度表達則會顯著增加小鼠胰島素瘤細胞系β細胞的含量,，這些也都與上述研究結(jié)果一致,。
另外研究人員發(fā)現(xiàn)葡萄糖能顯著刺激小鼠胰島中SAD-A蛋白的表達，而mTORC1抑制劑雷帕霉素則能阻止其表達,，這直接證明了SAD-A是胰島β細胞中mTORC1信號的一個*信號接收和傳遞因子,。而且SAD-A mRNA的5'非翻譯區(qū)結(jié)構(gòu)嚴(yán)謹(jǐn)，需要mTORC1信號開啟翻譯,。
這些研究結(jié)果均指出,，SAD-A是mTORC1信號中一種*的胰腺特異性效應(yīng)蛋白，能介導(dǎo)mTORC1信號的調(diào)控作用,。
韓曉教授研究組此前還曾發(fā)現(xiàn)了地塞米松誘導(dǎo)胰島β細胞功能障礙的機制,，他們證實了地塞米松劑量和時間依賴性增加FoxO1的mRNA和蛋白表達，同時又降低PDX-1的mRNA和蛋白表達水平,，并通過進一步研究表明,，F(xiàn)oxA2對FoxO1和PDX-1表達的調(diào)控參與了地塞米松誘導(dǎo)的胰島β細胞功能障礙。
研究報道了FoxA2可以結(jié)合到FoxO1基因啟動子區(qū)從而促進FoxO1基因的表達,，而胰島β細胞在短時間地塞米松刺激時,，結(jié)合在PDX-1啟動子區(qū)的FoxA2將與PDX-1啟動子發(fā)生解離，轉(zhuǎn)而與FoxO1啟動子區(qū)結(jié)合,，導(dǎo)致PDX-1表達下降,，F(xiàn)oxO1表達上升；隨著時間的延長,，表達上升的FoxO1與FoxA2競爭PDX-1啟動子區(qū)共同的DNA結(jié)合位點,，進一步維持了β細胞內(nèi)PDX-1低表達的狀態(tài)，但地塞米松對FoxA2表達和出入核無明顯影響,。