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----我國(guó)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)控制艾滋病病毒復(fù)制新機(jī)制
閱讀：645 發(fā)布時(shí)間：2011-7-6日前,，《免疫學(xué)雜志》（Journal of Immunology）在線發(fā)表了中科院生物物理研究所唐宏課題組的研究成果,，該論文闡述了天然免疫反應(yīng)中的重要信號(hào)分子TBK1控制免疫缺陷病毒（HIV-1）復(fù)制的新機(jī)制,，為基礎(chǔ)研究和臨床醫(yī)療提供了新的思路,。
當(dāng)病毒侵入機(jī)體時(shí),，天然免疫細(xì)胞會(huì)立即啟動(dòng)識(shí)別病毒和激活抗病毒反應(yīng),，產(chǎn)生抗病毒功能分子,，如干擾素（IFN）、炎性細(xì)胞因子等,。其中,，IFN通過(guò)誘導(dǎo)產(chǎn)生上百種功能因子實(shí)現(xiàn)抗病毒作用。因此,，宿主細(xì)胞IFN的誘導(dǎo)產(chǎn)生及其后續(xù)信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制既是機(jī)體抗病毒的*道防線,，更是免疫學(xué)研究的核心內(nèi)容之一。
激酶在RNA病毒感染并誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生IFN的信號(hào)通路中發(fā)揮著*的作用,。除了調(diào)節(jié)干擾素與細(xì)胞因子等抗感染機(jī)制外,，近幾年的研究還表明，TBK1還以不同的方式調(diào)節(jié)抗病原微生物感染的內(nèi)源性免疫反應(yīng),。例如,，TBK1可通過(guò)調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的吞噬囊泡膜上蛋白表達(dá)，防止被吞噬的細(xì)菌繁殖并感染其他細(xì)胞,。
唐宏課題組的研究結(jié)果證明,，TBK1與胞內(nèi)負(fù)責(zé)蛋白質(zhì)運(yùn)輸?shù)亩嗄遗菪◇w（MVB）結(jié)合，并嚴(yán)格控制著HIV-1的成熟和釋放到細(xì)胞外的出芽過(guò)程,。因此,，在抗病毒過(guò)程中，TBK1不僅可行使激活干擾素的功能,，可能還通過(guò)控制病毒復(fù)制本身，來(lái)實(shí)現(xiàn)抗感染的分子功能,。
逆轉(zhuǎn)錄病毒（典型的包括HIV-1,、小鼠白血病病毒MLV、馬傳貧病毒 EIAV等）復(fù)制周期的zui后步驟稱為出芽,，即病毒的核酸和蛋白組裝成病毒顆粒并經(jīng)過(guò)細(xì)胞膜釋放到細(xì)胞外,。
逆轉(zhuǎn)錄病毒出芽需要“綁架”宿主細(xì)胞的MVB系統(tǒng)，利用其蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)的功能,，將病毒顆粒運(yùn)送出細(xì)胞,。而病毒為了能開(kāi)啟這個(gè)“后門”，隨身也佩戴了“鑰匙”（例如HIV-1利用其p6蛋白的PTAP基序,、MLV利用其p12蛋白的PPPY基序,、EIAV利用其p9蛋白的YPDL基序等）,，打開(kāi)MVB中運(yùn)輸必需內(nèi)涵體分選復(fù)合物（ESCRT）這把“鎖”，進(jìn)而安全“出境”,。
在研究員唐宏指導(dǎo)下,，研究生達(dá)琦和博士楊選明發(fā)現(xiàn)，HIV-1出芽過(guò)程中,，PTAP“鑰匙”要打開(kāi)的其中一把“鎖”叫作ESCRT-I復(fù)合體,，其“鎖芯”除了之前發(fā)現(xiàn)的Tsg101、MVB12和VPS37C等蛋白組成的“珠簧”外,，還有TBK1,。
這一發(fā)現(xiàn)令人驚愕和費(fèi)解，研究人員花了近5年時(shí)間,，終于搞清楚TBK1這個(gè)“鎖簧”是如何工作的,。
首先，位于ESCRT-I復(fù)合物中的TBK1并不影響MVB的超微結(jié)構(gòu)和正常生理功能,，但TBK1的多寡及其激酶活性的高低與HIV-1出芽速度成反比,。更有意思的是，TBK1對(duì)病毒出芽的調(diào)節(jié)功能,，只針對(duì)攜帶PTAP“鑰匙”的HIV-1,，MLV、EIAV均不受其控制,。
更重要的是,，TBK1對(duì)HIV-1出芽速度的控制，并不依賴于其激活干擾素等抗病毒信號(hào)通路,，而是通過(guò)特異的磷酸化VPS37C實(shí)現(xiàn)的,。因此，這項(xiàng)研究揭示了天然免疫調(diào)控激酶TBK1在抗病毒過(guò)程中的一個(gè)全新功能,，即除了產(chǎn)生干擾素之外,，TBK1還可能直接參與到病毒復(fù)制周期中。
該研究還提出許多基礎(chǔ)研究與臨床治療關(guān)心的問(wèn)題,，例如在HIV-1感染的細(xì)胞中,，位于ESCRT-I復(fù)合物中的TBK1激酶活性是如何被啟動(dòng)的，以及人們?nèi)绾卫肨BK1在ESCRT中的抑制活性,，實(shí)現(xiàn)或者輔助抗病毒治療等,。
該項(xiàng)研究得到了生物物理所研究員高光俠、美國(guó)加州大學(xué)洛杉磯分校教授程根宏,、北卡羅來(lái)納大學(xué)教授蘇立山的合作支持,。該項(xiàng)目得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委、科技部和中科院的資助,。