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余棣華Nature子刊文章獲熱點推薦
閱讀：744 發(fā)布時間：2011-4-22
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【字體：大 中 小】 www.ebiotrade.com 時間：2011年4月21日 來源：生物通
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摘要： 近日來自美國堪薩斯州大學(xué)醫(yī)學(xué)院安德森癌癥研究中心的研究人員研究了抗癌藥物曲妥珠單抗（Trastuzumab）在乳腺癌治療中的耐藥機(jī)制,，證實非受體酪氨酸激酶c-SRC （SRC）是曲妥珠單抗藥物耐藥反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)控因子。領(lǐng)導(dǎo)這一研究的是乳腺癌分子機(jī)制及靶向治療研究的,、華人科學(xué)家余棣華教授,。相關(guān)研究論文在線發(fā)布在《自然醫(yī)學(xué)》（Nature medicine）雜志上 。
生物通報道 近日來自美國堪薩斯州大學(xué)醫(yī)學(xué)院安德森癌癥研究中心的研究人員研究了抗癌藥物曲妥珠單抗（Trastuzumab）在乳腺癌治療中的耐藥機(jī)制,，證實非受體酪氨酸激酶c-SRC （SRC）是曲妥珠單抗藥物耐藥反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)控因子,。相關(guān)研究論文在線發(fā)布在《自然醫(yī)學(xué)》（Nature medicine）雜志上，并獲得一期《自然癌癥綜述》（Nature reviews caner）熱點推薦,。
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領(lǐng)導(dǎo)這一研究的是乳腺癌分子機(jī)制及靶向治療研究的、華人科學(xué)家余棣華教授,。余棣華教授早年畢業(yè)于首都醫(yī)科大學(xué),，是我國*代出國深造的海外留學(xué)生。歷經(jīng)20余年的艱辛奮斗,，余棣華教授在美國創(chuàng)造出輝煌的事業(yè),，現(xiàn)為美國堪薩斯州大學(xué)醫(yī)學(xué)院安德森癌癥研究中心終身教授，Nylene Eckles 杰出教授,，Hubert L. & Olive Stringer杰出教授,，外科腫瘤實驗室主任，腫瘤分子細(xì)胞學(xué)系副主任,。
曲妥珠單抗（赫賽?。┦?種被批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床針對ERBB2 （HER2，人體表皮生長因子受體2）的人源化單克隆抗體,。它能特異性作用于乳腺癌細(xì)胞表面的ERBB2受體,，并誘導(dǎo)人體免疫細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞。然而曲妥珠單抗的多種分子機(jī)制及獲得性耐受限制了其在乳腺癌及其他腫瘤治療中的臨床療效,。因而盡管用藥之初曲妥珠單抗能夠控制疾病，但對于提高患者的整體存活率卻收效甚微。
在這篇文章中,，余棣華和同事們在各種過表達(dá)ERBB2的乳腺癌細(xì)胞株中分析了曲妥珠單抗的耐藥機(jī)制,。如余棣華所預(yù)期的，曲妥珠單抗在這些乳腺癌細(xì)胞株中的耐藥機(jī)制顯示了異質(zhì)性,。在用曲妥珠單抗長期處理后,，不同的細(xì)胞株產(chǎn)生了廣泛的RTK信號通路改變，包括ERBB2表達(dá)下調(diào),，表皮生長因子受體（EGFR）,，胰島素樣生長因子-1受體（IGF1R）或ERBB3活化。在一部分過表達(dá)ERBB2的乳腺癌細(xì)胞株中還顯示了PTEN功能喪失,，從而導(dǎo)致了曲妥珠單抗耐藥,。
盡管這些細(xì)胞的耐藥機(jī)制顯示了異質(zhì)性，然而研究人員在對敏感和耐藥細(xì)胞株進(jìn)行信號對比時發(fā)現(xiàn)耐藥細(xì)胞普遍顯示了SRC過度激活（SRC Tyr416磷酸化）,。有趣的是,，作者們證實了活化Src 蛋白是PTEN磷酸酶的直接脫磷酸作用底物，表明有可能PTEN功能喪失導(dǎo)致了SRC過度活化,。
研究人員對患者藥物反應(yīng)的回顧分析結(jié)果顯示腫瘤中表達(dá)高水平Tyr416磷酸化SRC的患者對曲妥珠單抗反應(yīng)較差,。進(jìn)而研究人員在體外培養(yǎng)細(xì)胞株及移植腫瘤中證實異位表達(dá)組成型激活SRC突變體即可誘導(dǎo)曲妥珠單抗耐藥。進(jìn)一步的分析表明SRC信號與RTKs例如EGFR等形成了一個正反饋環(huán),，因而繞開了ERBB2信號途徑,。在接下來的實驗中，研究人員采用基因敲除或化學(xué)方法抑制SRC的表達(dá),，發(fā)現(xiàn)原本對曲妥珠單抗耐受的細(xì)胞和移植腫瘤恢復(fù)了敏感性,，并誘導(dǎo)產(chǎn)生了凋亡反應(yīng)。
新研究發(fā)現(xiàn)揭示了曲妥珠單抗在乳腺癌治療中的耐藥機(jī)制,，證實了SRC是曲妥珠單抗藥物耐藥反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)控因子,，從而為開發(fā)出耐藥性乳腺癌的治療新策略指明了新方向。