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磁力攪拌器在制藥設(shè)備中的應(yīng)用
由于生物制藥對攪拌器軸封的無菌性和風(fēng)險(xiǎn)控制提出了更高要求，工業(yè)用下磁力攪拌器在20世紀(jì)80年代在瑞典應(yīng)運(yùn)而生?，F(xiàn)在,，下磁力攪拌器成為市場的主流，并繼續(xù)朝著簡潔,、大扭矩,、大剪切力或者極低剪切力、軸承材質(zhì)安全,、易于在線清洗,、在線滅菌的方向發(fā)展。例如生物反應(yīng)器的下磁力攪拌器,、高剪切力均質(zhì)用下磁力攪拌器等,。是否能夠證明攪拌器可以在線清洗和在線滅菌、軸承材質(zhì)安全等成為生物制藥攪拌器選型前的金標(biāo)準(zhǔn),。
磁力攪拌器的工作原理就是利用磁性物質(zhì)同性相斥的性,，通過不斷變換基座的兩端的極性來推動(dòng)磁性攪拌棒轉(zhuǎn)動(dòng);缺點(diǎn)是能量轉(zhuǎn)化效率低，只適合小體積液體攪拌,。
而工業(yè)用磁力攪拌器的工作原理是：由內(nèi)外兩個(gè)磁鋼,，中間有隔離套隔開，靠電機(jī)驅(qū)動(dòng)后內(nèi)外磁鋼產(chǎn)生磁耦合達(dá)到傳動(dòng)的目的,。應(yīng)用在泵類多,，磁力泵可以達(dá)到*無泄漏、并且能量轉(zhuǎn)化,。和下磁力攪拌器對應(yīng)的是上磁力攪拌器,，由于仍然沒有*去除軸封帶來的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)用領(lǐng)域很局限,。
由于攪拌是一門實(shí)驗(yàn)科學(xué),，攪拌器的放大是與工藝過程有關(guān)的復(fù)雜問題,，至今只能通過逐級(jí)經(jīng)驗(yàn)放大，根據(jù)取得的放大依據(jù),，外推至工業(yè)規(guī)模,。目前下磁力攪拌器的放大主要依靠制造企業(yè)的以常見緩沖液為主要模式溶液的模擬試驗(yàn)、并在此基礎(chǔ)上做的定型和放大,，所有定制型都是在標(biāo)準(zhǔn)型號(hào)基礎(chǔ)上的改進(jìn),，例如材料定制、功率定制,、槳葉形狀定制等等,。正確選型、選擇合適的攪拌器成為擺在使用者面前的一道必須解決的問題,。
多點(diǎn)不帶加熱磁力攪拌器,，適用于同步攪拌應(yīng)用。
下磁力攪拌器的攪拌效果受以下因素的影響：介質(zhì)的性質(zhì),、溶液的性質(zhì)和攪拌目的,、流體力學(xué)——罐體形狀、液高/直徑的比,、攪拌器的安裝部位,、同一個(gè)罐體不同的液高、攪拌轉(zhuǎn)頭的形狀和速度,、攪拌器應(yīng)用點(diǎn)的工藝,、預(yù)算、下磁力攪拌器的類型,。
下磁力攪拌器的安裝,、使用和維護(hù)
底板的焊接是曾經(jīng)圍繞國內(nèi)制造企業(yè)的難點(diǎn)，需要分段焊接,，需要控制每個(gè)焊段焊接溫度是安裝的關(guān)鍵點(diǎn),。逐漸細(xì)分區(qū)段到16等份
轉(zhuǎn)頭、軸承和電機(jī)的安裝/拆卸順序,是下磁力攪拌器的安裝和使用中別需要注意的環(huán)節(jié),，會(huì)直接影響攪拌器的使用期限,。
下磁力攪拌器的無菌性驗(yàn)證
例如低速磁力攪拌器的CIP方法：打開罐底閥→打開360°噴淋球放水清洗→開啟攪拌器，轉(zhuǎn)速約100rpm,，每次約10min,，4~5次即可，具體方法和重復(fù)次數(shù),，需要根據(jù)料液性質(zhì),、粘度的不同作驗(yàn)證試驗(yàn)確定。如果噴淋球只能對罐體內(nèi)上部清洗時(shí)，不需要排盡,，磁力攪拌器需要浸泡清洗,，然后排盡，重復(fù)多次,，也可以循環(huán)噴淋沖洗一段時(shí)間,，排盡后，蒸餾水重復(fù)噴洗幾次就可以了,。
臺(tái)式磁力攪拌器和磁力棒已經(jīng)得到廣泛應(yīng)用,，但只局限于研發(fā)、小規(guī)模的水平,，人們往往對磁力攪拌器產(chǎn)生錯(cuò)覺，認(rèn)為磁力攪拌器的力度弱,、功率小,，不能用于大體積，以及死角,、在線清洗(CIP)和在線滅菌(SIP)等,，然而，,。目前,，下磁力攪拌器已經(jīng)可以大適合40t水的攪拌，甚至更大,，應(yīng)用的種類也非常多,。從結(jié)構(gòu)來看，一般下磁力攪拌器由帶陰軸承的轉(zhuǎn)頭;陽軸承,、罐底焊接板,、馬達(dá)組成。馬達(dá)驅(qū)動(dòng)頭里有幾塊永磁鐵(不是環(huán)狀),，轉(zhuǎn)頭里對應(yīng)的位置也有相同數(shù)量的永磁鐵,，極性恰好相互吸引，當(dāng)安裝好以后,，馬達(dá)驅(qū)動(dòng)頭和轉(zhuǎn)頭里的永磁鐵相互之間磁力耦合,，馬達(dá)驅(qū)動(dòng)頭運(yùn)轉(zhuǎn)，磁力帶動(dòng)轉(zhuǎn)頭運(yùn)轉(zhuǎn),，兩者被罐底板*隔開,，沒有機(jī)械傳動(dòng)軸貫穿罐體。
轉(zhuǎn)頭的設(shè)計(jì),、轉(zhuǎn)頭與軸承的銜接,、轉(zhuǎn)頭與軸承之間的間隙直接關(guān)系到CIP/SIP的效果，一般轉(zhuǎn)頭越開放越好。轉(zhuǎn)頭的材料,，是316L不銹鋼,，內(nèi)包永磁鐵，軸承材料常用的是碳化硅陶瓷,，*惰性,，適合pH1~14，熱膨脹小,，在有水潤滑的情況下,，可以耐受高達(dá)5000~6000rpm的轉(zhuǎn)速不磨損，由于工作狀態(tài)下的磁力攪拌器,，是*浸在溶液下,，潤滑槽的存在可使溶液通過，從而使整個(gè)摩擦界面始終被水膜覆蓋,，在旋轉(zhuǎn)時(shí),，摩擦力非常小，不會(huì)出現(xiàn)可以檢測到的顆粒,，對終產(chǎn)品不會(huì)構(gòu)成威脅,。
安裝的部位往往位于罐底斜底部，根據(jù)制造商的安裝指南進(jìn)行組裝,，位置和人孔/手孔正對著罐底部,，避開罐底閥的安裝位置，之所以這樣設(shè)計(jì),，可以形成渦流和湍流,，從而達(dá)到更佳的攪拌效果，專家已經(jīng)作過這方面的實(shí)驗(yàn),，有具體的參數(shù)可供參考,，當(dāng)然這也和罐體的高徑比、溶液性質(zhì),、粘度,、攪拌轉(zhuǎn)速、攪拌器的配型等因素有關(guān),。
同罐體頂部安裝的機(jī)械式攪拌器相比,，下磁力攪拌器的勢非常明顯：
●底部攪拌器-可攪拌至低液位體積!別適合高附加值無菌產(chǎn)品;
●無機(jī)械密封-無交叉污染及泄漏潤滑油的風(fēng)險(xiǎn);
●無需擋流板-攪拌更，在線清潔更有效;
●只需要一個(gè)噴淋球,，的CIP和SIP,，易于驗(yàn)證;
●整體購置、維護(hù)成本低;
●易于維護(hù)
它們的應(yīng)用可以根據(jù)使用的目的,，單獨(dú)使用,，也可以結(jié)合使用,。對定應(yīng)用而言，可以將不同的磁力攪拌器組合起來,，以獲得理想效果,。比如，利用HS攪拌器的高剪切力形成乳劑,，同時(shí)使用GMP攪拌器打破漩渦,，創(chuàng)建罐體內(nèi)的額外攪動(dòng)與平衡?？梢酝ㄟ^這種組合的方式獲得不同的效果,，例如漩渦控制、止泡沫產(chǎn)生和增加攪動(dòng)等,。
高剪切力型磁力攪拌器的陽軸承上有定子或剪切內(nèi)刃,，轉(zhuǎn)頭是動(dòng)子或剪切外刃，轉(zhuǎn)頭,、陽軸承及焊接板的上部是*與料液相接觸的,。當(dāng)轉(zhuǎn)頭/動(dòng)子運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)，固體顆?；蛘咭旱卧趧?dòng)子被加速，和定子發(fā)生劇烈碰撞從而被減速,，再被加速再碰撞;或者顆粒與顆粒之間發(fā)生劇烈碰撞,，從而使顆粒物由大變小，粉碎,，形成均一的小粒徑,。
從適合攪拌的體積來看，經(jīng)過設(shè)計(jì)化的磁力攪拌器,，可以攪拌從<1L~40000L的液體,，剛好符合生物制藥所需要的常規(guī)攪拌體積，適合粘度1~800cp,，耐受溫度從0~200℃,。通過以上對磁力攪拌器性能、使用的簡單分析,，不難看出,，磁力攪拌器之所以成為生物制藥行業(yè)的流行趨勢，是由于它為操作者減少了很多清潔驗(yàn)證的麻煩,，同時(shí)盡可能將磁力攪拌器的性能發(fā)揮到極至,，這與諸多專業(yè)性設(shè)計(jì)理念分不開，推動(dòng)了生物制藥和攪拌器兩個(gè)行業(yè)的共同進(jìn)步,。
在制藥和生物制藥行業(yè)中,，參考和關(guān)注的關(guān)鍵性參數(shù)包括：可清潔性，是否可以CIP/SIP;污染風(fēng)險(xiǎn);罐體的完整性;顆粒物的產(chǎn)生/軸承的性能。軸承的要要求是惰性,、化學(xué)兼容性廣,、無重金屬殘留、熱膨脹系數(shù)低;與介質(zhì)的兼容性;攪拌性能,，涉及PQ;服務(wù)和維護(hù);可靠性和耐用性;工藝設(shè)計(jì)中的靈活性,，易于拆卸、可以等比例放大等,。
下磁力攪拌器的SIP方法：罐內(nèi)蒸餾水排盡,，關(guān)閉罐底閥及罐內(nèi)其他出口→打開高壓蒸汽開關(guān)→121~130℃，0.5h即可,。
離線清洗方法：用工具勾出轉(zhuǎn)頭,、擰下陽軸承清洗。
下磁力攪拌器攪拌效果的評價(jià)體系
先需要明確好的攪拌的標(biāo)準(zhǔn),，才能建立攪拌效果的評價(jià)體系,，有沒有漩渦不能作為攪拌好壞的標(biāo)準(zhǔn)，液面是否穩(wěn)定或者平靜也不能代表是一個(gè)好的攪拌,，需要根據(jù)溶液的理化性質(zhì),，決定哪種檢測方式具有代表性、直觀,、準(zhǔn)確,。
攪拌是個(gè)連續(xù)的過程，攪拌的均一程度和攪拌時(shí)間,、溶液性質(zhì)(黏稠度,、濃度、密度等),、攪拌器的旋轉(zhuǎn)速度,、罐體的高徑比、罐體形狀等因素有關(guān),，一個(gè)罐定形后,，可以通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)速、調(diào)節(jié)攪拌時(shí)間,、攪拌體積,、溶液粘度性質(zhì)改變等幾種方式達(dá)到化攪拌效果。
為檢測均一程度,，可以根據(jù)溶液的理化性質(zhì),，在攪拌過程的不同時(shí)間點(diǎn)分別取樣，快速檢測被檢項(xiàng)目,，對比不同時(shí)間點(diǎn)上的數(shù)值,，從而得到攪拌是否均勻的信息：
1.離子強(qiáng)度/電導(dǎo)率,。通過攪拌過程中的幾個(gè)時(shí)間點(diǎn)無菌取樣，檢測該時(shí)間段前后溶液的電導(dǎo)率是否一致,，從而判斷攪拌的均一程度;
2.pH檢測,。檢測某一攪拌時(shí)間段前后溶液的pH值是否一致，從而判斷攪拌的均一程度,，例如疫苗中常用佐劑Al(OH)3,，在混懸液中會(huì)因?yàn)榉植嫉木怀潭炔煌瑤韕H值的差異;
3.標(biāo)志物濃度。例如疫苗中常用賦形劑--人血清白蛋白,，通過蛋白質(zhì)電泳,、OD值或者ELISA檢測攪拌前后或者攪拌過程中是否攪拌均勻了;
4.生物活性。檢測被攪拌溶液,，在攪拌過程中的幾個(gè)時(shí)間點(diǎn)分別取樣,，對比生物制品溶液的征性指標(biāo)，例如病毒疫苗的滴度,、活疫苗的征酶活性等;
5.檢測混勻前后的溫度,，適合熱傳遞的罐;
6.密度用密度計(jì)配合檢測;
7.密度球攪拌實(shí)驗(yàn)，可以實(shí)時(shí)看到整個(gè)流動(dòng)漩渦,，各種密度球在不同轉(zhuǎn)速在罐內(nèi)的分布;
8.糖度儀;
9.模式溶液攪拌組建標(biāo)準(zhǔn)化攪拌實(shí)驗(yàn),，建立一系列攪拌數(shù)據(jù)，再用計(jì)算機(jī)模擬非環(huán)境中的攪拌,，從而判斷攪拌效果,。
