[摘要]  本文根據(jù)藥物研發(fā)規(guī)律,，闡述了不同規(guī)模樣品進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的和意義，并從如何判斷藥品的外觀(guān)性狀,、理化性質(zhì),、化學(xué)性質(zhì)和微生物性質(zhì)是否發(fā)生變化；如何確定或推算藥品的有效期,；以及確定藥品有效期時(shí)需注意的問(wèn)題等方面談了自己的看法，目的是與業(yè)內(nèi)人士探討新藥穩(wěn)定性研究結(jié)果分析和評(píng)價(jià)的思路,，以及在現(xiàn)有注冊(cè)申報(bào)情況下如何對(duì)有限的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行合理的分析,，預(yù)測(cè)藥品的有效期，為后續(xù)階段的研發(fā)工作提供藥品穩(wěn)定期限的,，zui終通過(guò)對(duì)生產(chǎn)規(guī)模的樣品進(jìn)行長(zhǎng)期留樣的穩(wěn)定性試驗(yàn),，以確定產(chǎn)品的實(shí)際有效期。  （艾德生儀器有限公司 整理）

[關(guān)鍵詞]  穩(wěn)定性試驗(yàn),；藥品,；有效期

    *，穩(wěn)定性試驗(yàn)包括影響因素試驗(yàn),、加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期留樣試驗(yàn),。影響因素試驗(yàn)的目的是明確藥品可能的降解途徑、初步確定藥品的包裝,、貯藏條件和加速試驗(yàn)的條件,，同時(shí)驗(yàn)證處方的合理性和分析方法的可行性；加速試驗(yàn)的目的是明確藥品在偏離正常貯藏條件下的降解情況,、確定長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)的條件,；長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的是確認(rèn)影響因素試驗(yàn)和加速試驗(yàn)的結(jié)果，明確藥品穩(wěn)定性的變化情況,，確定藥品的有效期,；應(yīng)該說(shuō)長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)是穩(wěn)定性試驗(yàn)的核心。

    但是,，藥物研發(fā)是一個(gè)系統(tǒng)工程,，從研究、開(kāi)發(fā)到生產(chǎn)上市，要經(jīng)歷許多個(gè)階段,，包括基礎(chǔ)研究,、模型的建立與開(kāi)發(fā)、臨床前研究,、臨床試驗(yàn),，以及注冊(cè)審批與生產(chǎn)上市等階段，藥學(xué)研究則要經(jīng)歷由小試,、中試到大生產(chǎn)逐級(jí)放大的過(guò)程,，如何認(rèn)識(shí)不同研發(fā)階段不同規(guī)模樣品進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的和意義，以及不同規(guī)模樣品穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果對(duì)確定或推算產(chǎn)品有效期的價(jià)值,，是我們藥品研發(fā)者和評(píng)價(jià)者應(yīng)思考的問(wèn)題,。另外，穩(wěn)定性試驗(yàn)的考察指標(biāo)主要包括外觀(guān)性狀,、理化性質(zhì),、化學(xué)性質(zhì)和微生物性質(zhì)等方面，那么,，這些考察指標(biāo)變化到什么程度仍被認(rèn)為是穩(wěn)定的,，這個(gè)限度是確定藥品有效期的關(guān)鍵。下面就不同規(guī)模樣品進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的和意義,；如何判斷藥品的外觀(guān)性狀,、理化性質(zhì)、化學(xué)性質(zhì)和微生物性質(zhì)是否發(fā)生變化,；如何確定或推算藥品的有效期,；以及確定藥品的有效期時(shí)需注意的問(wèn)題等方面談一談自己的看法，與業(yè)內(nèi)人士共同交流和探討,。

1  不同規(guī)模樣品進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的和意義
    在藥物研發(fā)的早期階段,，藥學(xué)研究還在進(jìn)行不同處方劑型的比較研究，無(wú)法提供不同批次,，不同生產(chǎn)規(guī)模樣品的完整的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù),。小試樣品應(yīng)進(jìn)行影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期留樣的穩(wěn)定性試驗(yàn),。影響因素試驗(yàn)考察一批樣品,，時(shí)間是10天；加速和長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)樣品的批次和時(shí)間不作硬性規(guī)定,，重點(diǎn)關(guān)注加速試驗(yàn)的結(jié)果,，以及與長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)結(jié)果的比較，穩(wěn)定性研究結(jié)果應(yīng)能確保樣品在相應(yīng)研發(fā)期間質(zhì)量的穩(wěn)定性,。

    隨著藥品研發(fā)的進(jìn)程,，研究用樣品的需要量不斷增大,，處方工藝基本確定，工藝在不斷地放大,，研究者需對(duì)工藝放大的樣品進(jìn)行相應(yīng)的藥學(xué)研究,，包括穩(wěn)定性研究。此時(shí),，應(yīng)對(duì)三批擬上市包裝中試或中試以上規(guī)模的樣品進(jìn)行加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期留樣試驗(yàn),，時(shí)間應(yīng)能保證相應(yīng)研發(fā)期間樣品的質(zhì)量符合要求。
    藥品申請(qǐng)注冊(cè)時(shí),，應(yīng)提供三批擬上市包裝中試或中試以上規(guī)模樣品加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)資料,，加速試驗(yàn)6個(gè)月，長(zhǎng)期試驗(yàn)至少12個(gè)月,，其結(jié)果為確定藥品的包裝,、貯藏條件和藥品的初步有效期提供。

    藥品上市后,，繼續(xù)對(duì)生產(chǎn)規(guī)模的樣品進(jìn)行長(zhǎng)期留樣的穩(wěn)定性試驗(yàn),，以確定產(chǎn)品的實(shí)際有效期。

2  外觀(guān)性狀變化的判斷

    我們經(jīng)常碰到的情況是外觀(guān)性狀發(fā)生了變化,，但主藥含量和/或降解產(chǎn)物沒(méi)有變化,，這表明藥品中的有效成分沒(méi)有損失，如果該變化在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中外觀(guān)性狀規(guī)定的范圍內(nèi),，且不影響產(chǎn)品的質(zhì)量和療效,，則應(yīng)在標(biāo)簽中注明：“在存儲(chǔ)過(guò)程中藥品可能會(huì)發(fā)生一些外觀(guān)的變化,，但這些變化不會(huì)影響產(chǎn)品的質(zhì)量和療效”,。

     如果產(chǎn)品的外觀(guān)性狀發(fā)生了變化，且超出了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中外觀(guān)性狀規(guī)定的限度,，例如：顏色由微黃色變?yōu)辄S色,，顏色的上限就是黃色，而且可以被確定（盡可能使用比色圖）,，則應(yīng)判斷藥品失效,。也就是說(shuō)，判斷藥品外觀(guān)性狀是否發(fā)生變化,，主要依據(jù)藥品的質(zhì)量是否發(fā)生變化,，以及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中外觀(guān)性狀的描述和規(guī)定的范圍。

3  理化性質(zhì)變化的判斷

    這里所說(shuō)的理化性質(zhì)是指藥品的物理化學(xué)性質(zhì),，通常包括理化常數(shù),、酸堿度（pH值）、脆碎度,、崩解時(shí)限,、融變時(shí)限等,。

    迄今為止，還沒(méi)有找到反應(yīng)動(dòng)力學(xué)與理化性質(zhì)的數(shù)學(xué)關(guān)系,，故用反應(yīng)動(dòng)力學(xué)推算藥品理化性質(zhì)的變化是不可能的,。目前認(rèn)為，在加速試驗(yàn)中沒(méi)有變化的測(cè)試項(xiàng)目,，在長(zhǎng)期留樣條件下也不會(huì)發(fā)生變化,。另外，為理化性質(zhì)變化確定限度也是一項(xiàng)非常困難的工作,，尤其是我們不清楚這些理化性質(zhì)的變化對(duì)藥物的生物利用度是否有影響,。

     綜上，判斷理化性質(zhì)是否發(fā)生變化主要依據(jù)藥品的質(zhì)量是否發(fā)生變化,，以及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的限度和藥典通則的相關(guān)規(guī)定,。

4  化學(xué)性質(zhì)變化的判斷

    在大多數(shù)情況下，主藥含量可以根據(jù)加速試驗(yàn)的結(jié)果用反應(yīng)動(dòng)力學(xué)的方法推算出來(lái),，將主藥含量限度定為在整個(gè)有效期內(nèi)不低于標(biāo)示量的90%目前也被普遍接受,，當(dāng)然，10%的含量變動(dòng)范圍僅僅適用于主藥降解產(chǎn)物的安全性可以接受的情況,。

    反應(yīng)動(dòng)力學(xué)是推算藥品有效期的有力工具,。不管進(jìn)行推算的數(shù)據(jù)來(lái)自加速試驗(yàn)還是長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)，都必須根據(jù)C＝f（t）的圖表確定樣品的反應(yīng)動(dòng)力學(xué)類(lèi)型（零級(jí),，一級(jí),，二級(jí)……）；然后,，根據(jù)不同氣候區(qū)溫度（21℃,、31℃和41℃，某些情況下4℃）推算主藥的含量,，在由此得出的主藥含量變化的曲線(xiàn)圖上,，沿平行X軸方向在主藥含量90%處作一條直線(xiàn)，曲線(xiàn)和直線(xiàn)的交叉處即是不同氣候區(qū)藥品的推算有效期,。

    如果在溫度和主藥含量間沒(méi)有找到相應(yīng)的數(shù)學(xué)關(guān)系,，或者藥品性質(zhì)的改變有時(shí)間依賴(lài)性，則只能對(duì)穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行回歸分析確定產(chǎn)品的有效期,，而不能推算藥品的有效期,。此時(shí)，長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)的時(shí)間和結(jié)果就是決定產(chǎn)品有效期的*依據(jù),。

5  微生物性質(zhì)變化的判斷

     對(duì)非無(wú)菌制劑,，應(yīng)對(duì)其中的微生物進(jìn)行控制。對(duì)處方中不含防腐劑的產(chǎn)品,，判斷微生物性質(zhì)是否發(fā)生變化主要依據(jù)藥典通則的相關(guān)規(guī)定,。對(duì)處方中含有防腐劑的產(chǎn)品,，則應(yīng)控制防腐劑的含量，確保其在產(chǎn)品有效期內(nèi)都能發(fā)揮作用,；防腐劑的含量變化不受標(biāo)示量90%的限制,。對(duì)無(wú)菌制劑，應(yīng)進(jìn)行容器密封性挑戰(zhàn)試驗(yàn),，以確保產(chǎn)品在有效期內(nèi)達(dá)到無(wú)菌要求,。但是，微生物性質(zhì)不能從1～2批樣品的研究結(jié)果進(jìn)行外推,，因?yàn)槲⑸锏挠绊懸蛩睾芏啵喝缁钚猿煞?、輔料、生產(chǎn)環(huán)境和包裝等均可影響產(chǎn)品的微生物性質(zhì),，這一點(diǎn)應(yīng)特別注意,。

6  確定藥品有效期時(shí)需注意的問(wèn)題

   6.1  有效期適用于該產(chǎn)品，因此,，僅依據(jù)一批產(chǎn)品的穩(wěn)定性就做出結(jié)論是不夠的,，至少應(yīng)對(duì)三批產(chǎn)品的穩(wěn)定性進(jìn)行研究，而且包括不同規(guī)模樣品的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù),。

   6.2  在進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析時(shí),，應(yīng)對(duì)所有可以定量的質(zhì)量指標(biāo)進(jìn)行方差分析，以確定不同批次樣品之間是否存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,，如果沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,，則可以得出相應(yīng)的結(jié)論。對(duì)小試,、中試和大生產(chǎn)樣品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進(jìn)行方差分析尤為重要,，如果不同規(guī)模樣品的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，則可以認(rèn)為將來(lái)生產(chǎn)時(shí)不同批次產(chǎn)品的穩(wěn)定性沒(méi)有差異,，因?yàn)橄嗤?guī)模產(chǎn)品的質(zhì)量差異不會(huì)大于不同規(guī)模產(chǎn)品的質(zhì)量差異,。

   6.3  產(chǎn)品穩(wěn)定性的重要信息主要來(lái)自確定處方樣品的加速試驗(yàn),，根據(jù)反應(yīng)動(dòng)力學(xué)要求設(shè)計(jì)加速試驗(yàn),，3個(gè)月就基本可以預(yù)知產(chǎn)品的有效期。根據(jù)長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)產(chǎn)品有效期時(shí)需與加速試驗(yàn)推算的結(jié)果進(jìn)行比較,，如果6個(gè)月后長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果與反應(yīng)動(dòng)力學(xué)計(jì)算的主藥含量變化一致,，則需繼續(xù)考察兩種方法的結(jié)果能否在產(chǎn)品的整個(gè)有效期內(nèi)一致。

   6.4  因不同國(guó)家和地區(qū)的氣候條件不同,，長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)條件的設(shè)定主要依據(jù)藥品注冊(cè)國(guó)家或地區(qū)的氣候條件,，若藥品在上市或者銷(xiāo)售的地域氣候差別較大，其穩(wěn)定性試驗(yàn)應(yīng)在盡可能多的國(guó)家和地區(qū)進(jìn)行,。因?yàn)闇囟群蜐穸鹊淖兓瘜?huì)影響藥品的有效期,，有試驗(yàn)顯示溫度升高2℃,，產(chǎn)品的有效期將會(huì)縮短20%。

   6.5  每個(gè)氣候區(qū)產(chǎn)品的有效期是根據(jù)相應(yīng)的穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果確定的,。雖然每個(gè)氣候區(qū)的平均熱力學(xué)溫度在設(shè)定時(shí)已經(jīng)將該氣候區(qū)一年中可能存在的溫度波動(dòng)考慮在內(nèi),，但因一些產(chǎn)品對(duì)短時(shí)間內(nèi)較高的溫度敏感，因此對(duì)這類(lèi)產(chǎn)品要求明確存儲(chǔ)溫度的上限,。
  
   下面是美國(guó)FDA頒布的標(biāo)準(zhǔn),，可在確定藥品有效期貯藏條件時(shí)參考：必須在＋25℃以下保存；必須在＋20℃以下保存,；必須在＋8℃以下保存,；必須在＋8℃以上保存；必須在干燥處保存,；必須避光保存,。特殊情況下也會(huì)使用以下標(biāo)準(zhǔn)：必須在＋30℃以下保存；必須在＋15℃以下保存,。

    6.6  在改變處方和生產(chǎn)工藝時(shí),，常常無(wú)法獲得2～3批樣品的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)，此時(shí)研究者應(yīng)設(shè)法證明處方工藝改變前后產(chǎn)品的穩(wěn)定性沒(méi)有差異,，則可以借鑒處方工藝改變前的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù),。如果處方工藝的改變可能會(huì)對(duì)產(chǎn)品的有效期產(chǎn)生影響，則應(yīng)對(duì)多批樣品進(jìn)行穩(wěn)定性研究,，獲取較完整的穩(wěn)定性信息,，以推算產(chǎn)品的有效期。

    6.7  穩(wěn)定性試驗(yàn)測(cè)試批次樣品未采用zui終產(chǎn)品的包裝,，研究者可在現(xiàn)有包裝條件下穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果的基礎(chǔ)上,，結(jié)合外在氣候條件可能產(chǎn)生的影響和zui終產(chǎn)品包裝的特性，推斷出產(chǎn)品的有效期,。

    但是,，無(wú)論是改變處方工藝或是測(cè)試批次樣品未采用zui終產(chǎn)品包裝，研究者均應(yīng)對(duì)改變處方工藝后樣品和采用zui終包裝樣品進(jìn)行長(zhǎng)期留樣的穩(wěn)定性試驗(yàn),，以確定產(chǎn)品的實(shí)際有效期,。

    以上就新藥研發(fā)過(guò)程中不同研發(fā)階段不同規(guī)模樣品進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的和意義，以及不同規(guī)模樣品穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果對(duì)確定或推算產(chǎn)品有效期的價(jià)值進(jìn)行了闡述,，僅代表個(gè)人觀(guān)點(diǎn),，目的是與業(yè)內(nèi)人士探討新藥穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果分析和評(píng)價(jià)的思路，以及在現(xiàn)有注冊(cè)申報(bào)情況下對(duì)有限的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行合理的分析,，預(yù)測(cè)藥品的有效期,，為后續(xù)階段的研發(fā)工作提供藥品穩(wěn)定期限的。

    但是,，根據(jù)穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù),，采用反應(yīng)動(dòng)力學(xué)方法推算產(chǎn)品的有效期,，通常為藥品注冊(cè)申報(bào)時(shí)有效期的確定提供參考；通過(guò)對(duì)樣品穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,，推算產(chǎn)品的穩(wěn)定期限,，其結(jié)果只是預(yù)測(cè)值，并不代表產(chǎn)品實(shí)際的有效期,，研究者仍需對(duì)上市產(chǎn)品繼續(xù)進(jìn)行長(zhǎng)期留樣的穩(wěn)定性研究,，以驗(yàn)證并確定產(chǎn)品實(shí)際的有效期。