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質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)——穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則（1）
閱讀：2225發(fā)布時(shí)間：2009-5-18
穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的是考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律,，為藥品的生產(chǎn)、包裝,、貯存,、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時(shí)通過(guò)試驗(yàn)建立藥品的有效期,。
穩(wěn)定性試驗(yàn)的基本要求是：
?。?）穩(wěn)定性試驗(yàn)包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn),。影響因素試驗(yàn)用一批原料藥進(jìn)行,。加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)要求用三批供試品進(jìn)行。
?。?）原料藥供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)的,，供試品量相當(dāng)于制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)所要求的批量，原料合成工藝路線,、方法,、步驟應(yīng)與大生產(chǎn)一致。。藥物制劑供試品應(yīng)是放大試驗(yàn)的產(chǎn)品,，其處方與工藝應(yīng)與大生產(chǎn)一致,。藥物制劑如片劑、膠囊劑,，每批放大試驗(yàn)的規(guī)模,，片劑至少應(yīng)為10000片，膠囊劑至少應(yīng)為10000粒,。大體積包裝的制劑（如靜脈輸液等）每批放大規(guī)模的數(shù)量至少應(yīng)為各項(xiàng)試驗(yàn)所需總量的10倍,。特殊品種、特殊劑型所需數(shù)量,，根據(jù)情況另定,。
（3）供試品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與臨床前研究及臨床試驗(yàn)和規(guī)模生產(chǎn)所使用的供試品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致,。
?。?）加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)所用供試品的包裝應(yīng)與上市產(chǎn)品一致。
?。?）研究藥物穩(wěn)定性,，要采用專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確,、精密,、靈敏的藥物分析方法與有關(guān)物質(zhì)（含降解產(chǎn)物及其他變化所生成的產(chǎn)物）的檢查方法，并對(duì)方法進(jìn)行驗(yàn)證,，以保證藥物穩(wěn)定性結(jié)果的可靠性,。在穩(wěn)定性試驗(yàn)中，應(yīng)重視降解產(chǎn)物的檢查,。
（6）由于放大試驗(yàn)比規(guī)模生產(chǎn)的數(shù)量要小,，故申報(bào)者應(yīng)承諾在獲得批準(zhǔn)后,，從放大試驗(yàn)轉(zhuǎn)入大規(guī)模生產(chǎn)時(shí)，對(duì)zui初通過(guò)生產(chǎn)驗(yàn)證的三批大規(guī)模生產(chǎn)的產(chǎn)品仍需進(jìn)行加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn),。本指導(dǎo)原則分兩部分,，*部分為原料藥，第二部分為藥物制劑,。
1．原料藥
原料藥要進(jìn)行以下試驗(yàn),。
（1）影響因素試驗(yàn)此項(xiàng)試驗(yàn)是在比加速試驗(yàn)更激烈的條件下進(jìn)行,。其目的是探討藥物的固有穩(wěn)定性,、了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝,、貯存條件和建立降解產(chǎn)物分析方法提供科學(xué)依據(jù),。供試品可以用一批原料藥進(jìn)行，將供試品置適宜的開口容器中（如稱量瓶或培養(yǎng)皿）,，攤成≤5mm厚的薄層,，疏松原料藥攤成≤10mm厚薄層，進(jìn)行以下試驗(yàn),。當(dāng)試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)降解產(chǎn)物有明顯的變化,，應(yīng)考慮其潛在的危害性，必要時(shí)應(yīng)對(duì)降解產(chǎn)物進(jìn)行定性或定量分析,。
?、俑邷卦囼?yàn)供試品開口置適宜的潔凈容器中，60℃溫度下放置10天,，于第5天和第10天取樣,，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。若供試品有明顯變化（如含量低于規(guī)定限度）則在40℃條件下同法進(jìn)行試驗(yàn),。若60℃無(wú)明顯變化,，不再進(jìn)行40℃試驗(yàn)。
?、诟邼穸仍囼?yàn)供試品開口置恒濕密閉容器中,，在25℃分別于相對(duì)濕度90%±5%條件下放置10天，于第5天和第10天取樣,，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目要求檢測(cè),，同時(shí)準(zhǔn)確稱量試驗(yàn)前后供試品的重量，以考察供試品的吸濕潮解性能,。若吸濕增重5%以上,，則在相對(duì)濕度75%±5%條件下，同法進(jìn)行試驗(yàn),；若吸濕增重5%以下,，其他考察項(xiàng)目符合要求，則不再進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn),。恒濕條件可在密閉容器如干燥器下部放置飽和鹽溶液,，根據(jù)不同相對(duì)濕度的要求，可以選擇NaCl飽和溶液（相對(duì)濕度75%±1%,，15.5～60℃）,，KNO3飽和溶液（相對(duì)濕度92.5%，25℃）,。
?、蹚?qiáng)光照射試驗(yàn)供試品開口放在裝有日光燈的光照箱或其他適宜的光照裝置內(nèi),，于照度為4500lx±500lx的條件下放置10天，于第5天和第10天取樣,，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè),，特別要注意供試品的外觀變化。
關(guān)于光照裝置,，建議采用定型設(shè)備“可調(diào)光照箱”,，也可用光櫥，在箱中安裝日光燈數(shù)支使達(dá)到規(guī)定照度,。箱中供試品臺(tái)高度可以調(diào)節(jié),，箱上方安裝抽風(fēng)機(jī)以排除可能產(chǎn)生的熱量，箱上配有照度計(jì),，可隨時(shí)監(jiān)測(cè)箱內(nèi)照度,，光照箱應(yīng)不受自然光的干擾，并保持照度恒定,，同時(shí)防止塵埃進(jìn)入光照箱內(nèi),。
此外，根據(jù)藥物的性質(zhì)必要時(shí)可設(shè)計(jì)試驗(yàn),，探討pH值與氧及其他條件對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響,，并研究分解產(chǎn)物的分析方法。創(chuàng)新藥物應(yīng)對(duì)分解產(chǎn)物的性質(zhì)進(jìn)行必要的分析,。
?。?）加速實(shí)驗(yàn)此項(xiàng)試驗(yàn)是在規(guī)定的條件下進(jìn)行。其目的是通過(guò)加速藥物的化學(xué)或物理變化,，探討藥物的穩(wěn)定性,，為制劑設(shè)計(jì)、包裝,、運(yùn)輸,、貯存提供必要的資料。供試品要求三批,，按市售包裝,，在溫度40℃±2℃，相對(duì)濕度75%±5%的條件下放置6個(gè)月,。所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度±2℃，相對(duì)濕度±5%,，并能對(duì)真實(shí)溫度與濕度進(jìn)行監(jiān)測(cè),。在試驗(yàn)期間第1個(gè)月、2個(gè)月,、3個(gè)月,、6個(gè)月末分別取樣一次,，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測(cè)。在上述條件下,，如6個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測(cè)不符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),，則應(yīng)在中間條件下即在溫度30℃±2℃、相對(duì)濕度65%±5%的情況下（可用Na2CrO4飽和溶液,，30℃,，相對(duì)濕度64.8%）進(jìn)行加速試驗(yàn)，時(shí)間仍為6個(gè)月,。加速試驗(yàn),，建議采用隔水式電熱恒溫培養(yǎng)箱（20～60℃）。箱內(nèi)放置具有一定相對(duì)濕度飽和鹽溶液的干燥器,，設(shè)備應(yīng)能控制所需溫度,，且設(shè)備內(nèi)各部分溫度應(yīng)該均勻，并適合長(zhǎng)期使用,。也可采用恒濕恒溫箱或其他適宜設(shè)備,。
對(duì)溫度特別敏感的藥物，預(yù)計(jì)只能在冰箱中（4～8℃）保存,，此種藥物的加速試驗(yàn),，可在溫度25℃±2℃、相對(duì)濕度60%±10%的條件下進(jìn)行,，時(shí)間為6個(gè)月,。
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