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獸藥穩(wěn)定性試驗(yàn)技術(shù)規(guī)范
閱讀：3605發(fā)布時(shí)間：2009-4-7
獸藥穩(wěn)定性試驗(yàn)技術(shù)規(guī)范（試行）
TECHNICAL STANDARDS OF VETERINARY DRUG STABILITY TESTING
（FOR TRIAL IMPLEMENTATION）
TECHNICAL STANDARDS OF VETERINARY DRUG STABILITY TESTING
（FOR TRIAL IMPLEMENTATION）
穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的是考察原料藥或藥物制劑在溫度,、濕度、光線的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律,，為獸藥的生產(chǎn),、包裝、貯存,、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù),，同時(shí)通過試驗(yàn)建立藥品的有效期。
穩(wěn)定性試驗(yàn)的基本要求是：（1）穩(wěn)定性試驗(yàn)包括影響因素試驗(yàn),，加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn),。影響因素試驗(yàn)適用于原料藥的考察，用一批原料藥進(jìn)行,。加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)適用于原料藥與藥物制劑,，要求用三批供試品進(jìn)行；（2）原料藥供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)的,，其合成工藝路線,、方法、步驟應(yīng)與大生產(chǎn)一致,。藥物制劑的供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)的（如片劑至少在10000～20000片）,，其處方和生產(chǎn)工藝應(yīng)與大生產(chǎn)一致；（3）供試品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與各項(xiàng)基礎(chǔ)研究及臨床驗(yàn)證所使用的供試品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致,；（4）加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)所用供試品的容器和包裝材料及包裝應(yīng)與上市產(chǎn)品一致,；（5）研究藥物穩(wěn)定性，要采用專屬性強(qiáng),、準(zhǔn)確,、精密、靈敏的藥物分析方法與降解產(chǎn)物檢查方法,，并對(duì)方法進(jìn)行驗(yàn)證,，以保證藥物穩(wěn)定性結(jié)果的可靠性。在穩(wěn)定性試驗(yàn)中,，應(yīng)重視降解產(chǎn)物的檢查,。
一、原料藥
原料藥要進(jìn)行以下試驗(yàn),。
?。ㄒ唬┯绊懸蛩卦囼?yàn)：此項(xiàng)試驗(yàn)在比加速試驗(yàn)更激烈的條件下進(jìn)行。其目的是探討藥物的固有穩(wěn)定性,、了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物,，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝,、貯存條件提供科學(xué)依據(jù),。供試品可以用一批原料藥進(jìn)行，將供試品置適宜的開口容器中（如稱量瓶或培養(yǎng)皿）,，攤成≤5mm厚的薄層,，疏松原料藥攤成≤10mm厚的薄層，進(jìn)行以下實(shí)驗(yàn),。
1．高溫試驗(yàn)：供試品開口置適宜的潔凈容器中,，60℃溫度下放置十天，于五,、十天取樣,，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測，同時(shí)準(zhǔn)確稱量試驗(yàn)前后供試品的重量,，以考察供試品風(fēng)化失重的情況,。若供試品有明顯變化（如含量下降5％），則在40℃條件下同法進(jìn)行試驗(yàn),。若60℃無明顯變化,，不再進(jìn)行40℃試驗(yàn)。
2．高濕度試驗(yàn)：供試品開口置恒濕密閉容器中,，在25℃分別于相對(duì)濕度75±5％及90±5％條件下放置十天,，于五、十天取樣,，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目要求檢測,，同時(shí)準(zhǔn)確稱量試驗(yàn)前后供試品的重量，以考察供試品的吸濕潮解性能。恒濕條件可在密閉容器如干燥器下部放置飽和鹽溶液,，根據(jù)不同相對(duì)濕度的要求,，可以選擇NaCl飽和溶液（相對(duì)濕度75±l％，15．5～60℃）,， KNO3飽和溶液（相對(duì)濕度92．5％,，25℃）。
3．強(qiáng)光照射試驗(yàn)：供試品開口放置在光櫥或其他適宜的光照儀器內(nèi),，于照度為4500±500Lx的條件下放置十天,，于五、十天取樣,，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測,，特別要注意供試品的外觀變化。
關(guān)于光照裝置,，建議采用定型設(shè)備"可調(diào)光照箱",，也可用光櫥，在櫥中安裝日光燈數(shù)支使達(dá)到規(guī)定照度,。櫥中供試品臺(tái)高度可以調(diào)節(jié),，櫥上方安裝袖風(fēng)機(jī)以排除可能產(chǎn)生的熱量，櫥上配有照度計(jì),，可隨時(shí)監(jiān)測櫥內(nèi)照度,，光櫥應(yīng)不受自然光的干擾，并保持照度恒定,。
?。ǘ┘铀僭囼?yàn)：此項(xiàng)試驗(yàn)是在超常的條件下進(jìn)行。其目的是通過加速藥物的化學(xué)或物理變化,，預(yù)測藥物的穩(wěn)定性,，為新獸藥申報(bào)生產(chǎn)、運(yùn)輸及存貯提供必要的資料,。供試品要求三批,，按市售包裝，在溫度40±2℃相對(duì)濕度75±5％的條件下放置六個(gè)月,。所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度±2℃,，相對(duì)濕度±5%，并能對(duì)真實(shí)溫度與濕度進(jìn)行監(jiān)測,。在試驗(yàn)期間每一個(gè)月取樣一次,，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測。在上述條件下,，如六個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),，則應(yīng)在中間條件下即在溫度30±2℃,，相對(duì)濕度60±5％的情況下（可用NaNO2飽和溶液，25～40℃,，相對(duì)濕度64～61.5％）進(jìn)行加速試驗(yàn),，時(shí)間仍為六個(gè)月。加速試驗(yàn),，建議采用隔水式電熱恒溫培養(yǎng)箔（20～60℃）或其他的適宜設(shè)備,。箱內(nèi)放置具有一定相對(duì)濕度的飽和鹽溶液的于燥器，設(shè)備應(yīng)能控制所需溫度,，且設(shè)備內(nèi)各部分溫度應(yīng)該均勻，并適合長期使用,。
對(duì)溫度特別敏感的藥物,，預(yù)計(jì)只能在冰箱中（4～8℃）保存，此種藥物的加速試驗(yàn),，可在溫度25±2℃,、相對(duì)濕度60±5％的條件下進(jìn)行，時(shí)間為六個(gè)月,。
?。ㄈ╅L期試驗(yàn)：長期試驗(yàn)是在接近藥物的實(shí)際貯存條件25±2℃進(jìn)行，其目的是為制訂藥物的有效期提供依據(jù),。供試品三批,，市售包裝，在溫度25±2℃,，相對(duì)濕度60±5％的條件下放置12個(gè)月,，每三個(gè)月取樣一次，分別于0,、3,、6、9,、12個(gè)月按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測,。12個(gè)月的數(shù)據(jù)可用于申報(bào)。12個(gè)月以后,，仍需繼續(xù)考察,，分別于18、24,、36個(gè)月,，取樣進(jìn)行檢測。將結(jié)果與0月比較,，以確定藥物的有效期,。若試驗(yàn)沒有足夠數(shù)據(jù)（例如只有18個(gè)月），則應(yīng)經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析以確定藥物的有效期，如三批統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果差別較小,，則取其平均值為有效期,。若差別較大，則取其zui短的時(shí)問為有效期,，很穩(wěn)定的藥物,，不作統(tǒng)計(jì)分析。
對(duì)溫度特別敏感的藥物,，長期試驗(yàn)可在溫度6±2℃的條件下放置12個(gè)月,，按上述時(shí)間要求進(jìn)行檢測，12個(gè)月以后,，仍需按規(guī)定繼續(xù)考察,，制訂在低溫貯存條件下的有效期。
原料藥進(jìn)行加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)所用包裝應(yīng)裝模擬小桶,，但所用材料與封裝條件應(yīng)與大桶一致,。
（四）關(guān)于有效期確定的統(tǒng)計(jì)分析方法,，一般選擇可以定量的指標(biāo)進(jìn)行處理,，通常根據(jù)藥物含量變化計(jì)算，按照長期試驗(yàn)測定數(shù)值,，以標(biāo)示量％對(duì)時(shí)間進(jìn)行直線回歸,，得回歸方程。求出各時(shí)間點(diǎn)標(biāo)示量的計(jì)算值 ,，然后計(jì)算標(biāo)示量 95％單側(cè)可信限的置信區(qū)間,，
穩(wěn)定性試驗(yàn)的基本要求是：（1）穩(wěn)定性試驗(yàn)包括影響因素試驗(yàn),，加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn),。影響因素試驗(yàn)適用于原料藥的考察，用一批原料藥進(jìn)行,。加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)適用于原料藥與藥物制劑,，要求用三批供試品進(jìn)行；（2）原料藥供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)的,，其合成工藝路線,、方法、步驟應(yīng)與大生產(chǎn)一致,。藥物制劑的供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)的（如片劑至少在10000～20000片）,，其處方和生產(chǎn)工藝應(yīng)與大生產(chǎn)一致；（3）供試品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與各項(xiàng)基礎(chǔ)研究及臨床驗(yàn)證所使用的供試品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致,；（4）加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)所用供試品的容器和包裝材料及包裝應(yīng)與上市產(chǎn)品一致,；（5）研究藥物穩(wěn)定性，要采用專屬性強(qiáng),、準(zhǔn)確,、精密、靈敏的藥物分析方法與降解產(chǎn)物檢查方法,，并對(duì)方法進(jìn)行驗(yàn)證,，以保證藥物穩(wěn)定性結(jié)果的可靠性。在穩(wěn)定性試驗(yàn)中,，應(yīng)重視降解產(chǎn)物的檢查,。
一、原料藥
原料藥要進(jìn)行以下試驗(yàn),。
?。ㄒ唬┯绊懸蛩卦囼?yàn)：此項(xiàng)試驗(yàn)在比加速試驗(yàn)更激烈的條件下進(jìn)行。其目的是探討藥物的固有穩(wěn)定性,、了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物,，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝,、貯存條件提供科學(xué)依據(jù),。供試品可以用一批原料藥進(jìn)行，將供試品置適宜的開口容器中（如稱量瓶或培養(yǎng)皿）,，攤成≤5mm厚的薄層,，疏松原料藥攤成≤10mm厚的薄層，進(jìn)行以下實(shí)驗(yàn),。
1．高溫試驗(yàn)：供試品開口置適宜的潔凈容器中,，60℃溫度下放置十天，于五,、十天取樣,，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測，同時(shí)準(zhǔn)確稱量試驗(yàn)前后供試品的重量,，以考察供試品風(fēng)化失重的情況,。若供試品有明顯變化（如含量下降5％），則在40℃條件下同法進(jìn)行試驗(yàn),。若60℃無明顯變化,，不再進(jìn)行40℃試驗(yàn)。
2．高濕度試驗(yàn)：供試品開口置恒濕密閉容器中,，在25℃分別于相對(duì)濕度75±5％及90±5％條件下放置十天,，于五、十天取樣,，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目要求檢測,，同時(shí)準(zhǔn)確稱量試驗(yàn)前后供試品的重量，以考察供試品的吸濕潮解性能。恒濕條件可在密閉容器如干燥器下部放置飽和鹽溶液,，根據(jù)不同相對(duì)濕度的要求,，可以選擇NaCl飽和溶液（相對(duì)濕度75±l％，15．5～60℃）,， KNO3飽和溶液（相對(duì)濕度92．5％,，25℃）。
3．強(qiáng)光照射試驗(yàn)：供試品開口放置在光櫥或其他適宜的光照儀器內(nèi),，于照度為4500±500Lx的條件下放置十天,，于五、十天取樣,，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測,，特別要注意供試品的外觀變化。
關(guān)于光照裝置,，建議采用定型設(shè)備"可調(diào)光照箱",，也可用光櫥，在櫥中安裝日光燈數(shù)支使達(dá)到規(guī)定照度,。櫥中供試品臺(tái)高度可以調(diào)節(jié),，櫥上方安裝袖風(fēng)機(jī)以排除可能產(chǎn)生的熱量，櫥上配有照度計(jì),，可隨時(shí)監(jiān)測櫥內(nèi)照度,，光櫥應(yīng)不受自然光的干擾，并保持照度恒定,。
?。ǘ┘铀僭囼?yàn)：此項(xiàng)試驗(yàn)是在超常的條件下進(jìn)行。其目的是通過加速藥物的化學(xué)或物理變化,，預(yù)測藥物的穩(wěn)定性,，為新獸藥申報(bào)生產(chǎn)、運(yùn)輸及存貯提供必要的資料,。供試品要求三批,，按市售包裝，在溫度40±2℃相對(duì)濕度75±5％的條件下放置六個(gè)月,。所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度±2℃,，相對(duì)濕度±5%，并能對(duì)真實(shí)溫度與濕度進(jìn)行監(jiān)測,。在試驗(yàn)期間每一個(gè)月取樣一次,，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測。在上述條件下,，如六個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),，則應(yīng)在中間條件下即在溫度30±2℃,，相對(duì)濕度60±5％的情況下（可用NaNO2飽和溶液，25～40℃,，相對(duì)濕度64～61.5％）進(jìn)行加速試驗(yàn),，時(shí)間仍為六個(gè)月。加速試驗(yàn),，建議采用隔水式電熱恒溫培養(yǎng)箔（20～60℃）或其他的適宜設(shè)備,。箱內(nèi)放置具有一定相對(duì)濕度的飽和鹽溶液的于燥器，設(shè)備應(yīng)能控制所需溫度,，且設(shè)備內(nèi)各部分溫度應(yīng)該均勻，并適合長期使用,。
對(duì)溫度特別敏感的藥物,，預(yù)計(jì)只能在冰箱中（4～8℃）保存，此種藥物的加速試驗(yàn),，可在溫度25±2℃,、相對(duì)濕度60±5％的條件下進(jìn)行，時(shí)間為六個(gè)月,。
?。ㄈ╅L期試驗(yàn)：長期試驗(yàn)是在接近藥物的實(shí)際貯存條件25±2℃進(jìn)行，其目的是為制訂藥物的有效期提供依據(jù),。供試品三批,，市售包裝，在溫度25±2℃,，相對(duì)濕度60±5％的條件下放置12個(gè)月,，每三個(gè)月取樣一次，分別于0,、3,、6、9,、12個(gè)月按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測,。12個(gè)月的數(shù)據(jù)可用于申報(bào)。12個(gè)月以后,，仍需繼續(xù)考察,，分別于18、24,、36個(gè)月,，取樣進(jìn)行檢測。將結(jié)果與0月比較,，以確定藥物的有效期,。若試驗(yàn)沒有足夠數(shù)據(jù)（例如只有18個(gè)月），則應(yīng)經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析以確定藥物的有效期，如三批統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果差別較小,，則取其平均值為有效期,。若差別較大，則取其zui短的時(shí)問為有效期,，很穩(wěn)定的藥物,，不作統(tǒng)計(jì)分析。
對(duì)溫度特別敏感的藥物,，長期試驗(yàn)可在溫度6±2℃的條件下放置12個(gè)月,，按上述時(shí)間要求進(jìn)行檢測，12個(gè)月以后,，仍需按規(guī)定繼續(xù)考察,，制訂在低溫貯存條件下的有效期。
原料藥進(jìn)行加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)所用包裝應(yīng)裝模擬小桶,，但所用材料與封裝條件應(yīng)與大桶一致,。
（四）關(guān)于有效期確定的統(tǒng)計(jì)分析方法,，一般選擇可以定量的指標(biāo)進(jìn)行處理,，通常根據(jù)藥物含量變化計(jì)算，按照長期試驗(yàn)測定數(shù)值,，以標(biāo)示量％對(duì)時(shí)間進(jìn)行直線回歸,，得回歸方程。求出各時(shí)間點(diǎn)標(biāo)示量的計(jì)算值 ,，然后計(jì)算標(biāo)示量 95％單側(cè)可信限的置信區(qū)間,，
| 式中 |
式中TN一2為概率0.05，自由度N - 2的T單側(cè)分布值,，可從統(tǒng)計(jì)學(xué)書中查到,，N為組數(shù)；
Q = Lyy - bLxy ,； b為直線斜率
Lyy: 為y的離差平方和,；
Lxy為xy離差乘積之和。
Lyy: 為y的離差平方和,；
Lxy為xy離差乘積之和。
| |
| |
Xo：為給定自變量
：為自變量x的平均值
將有關(guān)點(diǎn)連接可得出分布于回歸線兩側(cè)的曲線,。取質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的含量低限（根據(jù)各品種實(shí)際規(guī)定限度確定）與置信區(qū)間下界線相交點(diǎn)對(duì)應(yīng)的時(shí)間,，即為藥物的有效期。根據(jù)情況也可擬合為二次或三次方程或?qū)?shù)函數(shù)方程,。
此種方式確定的藥物有效期,，在藥物標(biāo)簽及說明書中均指明什么溫度下保存，不得使用"室溫"之類的名詞,。
二,、藥物制劑
藥物制劑穩(wěn)定性研究,，首先應(yīng)查閱原料藥穩(wěn)定性有關(guān)資料，特別了解溫度,、濕度,、光線對(duì)原料藥穩(wěn)定性影響，在此基礎(chǔ)上進(jìn)行以下試驗(yàn),。
?。ㄒ唬┘铀僭囼?yàn)：此項(xiàng)試驗(yàn)是在超常的條件下進(jìn)行，其目的是通過加速藥物制劑的化學(xué)或物理變化,，預(yù)測藥物制劑的穩(wěn)定性,，為新獸藥申報(bào)生產(chǎn)、運(yùn)輸及存貯提供必要的資料,。供試品要求三批,，按市售包裝，在溫度40±2℃,，相對(duì)濕度75±5％的條件下放置六個(gè)月。所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度±2℃,，相對(duì)濕度±5%,，并能對(duì)真實(shí)溫度與濕度進(jìn)行監(jiān)測。在試驗(yàn)期間每一個(gè)月取樣一次,，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測,，六個(gè)月資料可用于申報(bào)。在上述條件下,，如六個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),，則應(yīng)在中間條件下即在溫度30±2℃，相對(duì)濕度60±5％的情況下進(jìn)行加速試驗(yàn),，時(shí)間仍為六個(gè)月,。內(nèi)服溶液劑可不要求相對(duì)濕度。試驗(yàn)所用設(shè)備與原料藥相同,。
對(duì)溫度特別敏感的藥物制劑,，預(yù)計(jì)只能在冰箱（4～8℃）內(nèi)保存使用，此類藥物制劑的加速試驗(yàn),，可在溫度25±2℃,，相對(duì)濕度60±5％的條件下進(jìn)行，時(shí)間為六個(gè)月,。
乳劑,、混懸劑、軟膏劑,、眼膏劑,、氣霧劑,、澆潑劑、外用溶液劑宜直接采用溫度30±2℃,、相對(duì)濕度60±5％的條件下進(jìn)行試驗(yàn),，其他要求與上述相同。
對(duì)于包裝在半透性容器的藥物制劑,，如塑料袋裝溶液,，塑料瓶裝滴眼劑等，則應(yīng)在相對(duì)濕度20±2％的條件（可用CH3COOK·1.5H20飽和溶液,，25℃,，相對(duì)濕度22.5％）進(jìn)行試驗(yàn)。
光加速試驗(yàn)：其目的是為藥物制劑包裝貯存條件提供依據(jù),。取供試品三批裝入無色透明容器內(nèi),，放置在光櫥或其他適宜的光照儀器內(nèi)，于照度4500±500Lx的條件下放置十天,，于五,、十天定時(shí)取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測,，特別要注意供試品的外觀變化,。試驗(yàn)用光櫥與原料藥相同，照度應(yīng)該恒定,，并用照度計(jì)進(jìn)行監(jiān)測,，對(duì)于光不穩(wěn)定的藥物制劑，應(yīng)采用遮光包裝,。
?。ǘ╅L期試驗(yàn)：長期試驗(yàn)是在接近藥品的實(shí)際貯存條件25±2℃進(jìn)行，其目的是為制訂藥品的有效期提供依據(jù),。供試品三批,，市售包裝，在溫度25±2℃,，相對(duì)濕度60±5％的條件下放置12個(gè)月,。每3個(gè)月取樣一次，分別子0,、3,、6、9,、12個(gè)月,，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測。12個(gè)月的數(shù)據(jù)可用于申報(bào),，12個(gè)月以后,，仍需繼續(xù)考察,，分別于18、24,、36個(gè)月取樣進(jìn)行檢測,，將結(jié)果與0月比較以確定藥品的有效期。若未取得足夠數(shù)據(jù)（如只有18個(gè)月）,，則應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,，以確定藥品的有效期，統(tǒng)計(jì)分析方法見原料藥部分,。如三批統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果差別較小,，則取其平均值為有效期限。若差別較大,，則取其zui短的月數(shù)為有效期,。很穩(wěn)定的藥品，不作統(tǒng)計(jì)分析,。
對(duì)溫度特別敏感的藥品,，長期試驗(yàn)可在溫度6±2℃的條件下放置12個(gè)月，按上述時(shí)間要求進(jìn)行檢測,，12個(gè)月以后,，仍需按規(guī)定繼續(xù)考察，制訂在低溫貯存條件下的有效期,。
此種方式確定的藥品有效期，在藥品標(biāo)簽及說明書中均應(yīng)指明在什么溫度下保存,，不得使用"室溫"之類的名詞,。
三、穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目見附表
主要?jiǎng)┬鸵姼奖?，表中未列入的劑型的考察?xiàng)目,，見藥典附錄有關(guān)劑型項(xiàng)下要求。
：為自變量x的平均值
將有關(guān)點(diǎn)連接可得出分布于回歸線兩側(cè)的曲線,。取質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的含量低限（根據(jù)各品種實(shí)際規(guī)定限度確定）與置信區(qū)間下界線相交點(diǎn)對(duì)應(yīng)的時(shí)間,，即為藥物的有效期。根據(jù)情況也可擬合為二次或三次方程或?qū)?shù)函數(shù)方程,。
此種方式確定的藥物有效期,，在藥物標(biāo)簽及說明書中均指明什么溫度下保存，不得使用"室溫"之類的名詞,。
二,、藥物制劑
藥物制劑穩(wěn)定性研究,，首先應(yīng)查閱原料藥穩(wěn)定性有關(guān)資料，特別了解溫度,、濕度,、光線對(duì)原料藥穩(wěn)定性影響，在此基礎(chǔ)上進(jìn)行以下試驗(yàn),。
?。ㄒ唬┘铀僭囼?yàn)：此項(xiàng)試驗(yàn)是在超常的條件下進(jìn)行，其目的是通過加速藥物制劑的化學(xué)或物理變化,，預(yù)測藥物制劑的穩(wěn)定性,，為新獸藥申報(bào)生產(chǎn)、運(yùn)輸及存貯提供必要的資料,。供試品要求三批,，按市售包裝，在溫度40±2℃,，相對(duì)濕度75±5％的條件下放置六個(gè)月。所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度±2℃,，相對(duì)濕度±5%,，并能對(duì)真實(shí)溫度與濕度進(jìn)行監(jiān)測。在試驗(yàn)期間每一個(gè)月取樣一次,，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測,，六個(gè)月資料可用于申報(bào)。在上述條件下,，如六個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),，則應(yīng)在中間條件下即在溫度30±2℃，相對(duì)濕度60±5％的情況下進(jìn)行加速試驗(yàn),，時(shí)間仍為六個(gè)月,。內(nèi)服溶液劑可不要求相對(duì)濕度。試驗(yàn)所用設(shè)備與原料藥相同,。
對(duì)溫度特別敏感的藥物制劑,，預(yù)計(jì)只能在冰箱（4～8℃）內(nèi)保存使用，此類藥物制劑的加速試驗(yàn),，可在溫度25±2℃,，相對(duì)濕度60±5％的條件下進(jìn)行，時(shí)間為六個(gè)月,。
乳劑,、混懸劑、軟膏劑,、眼膏劑,、氣霧劑,、澆潑劑、外用溶液劑宜直接采用溫度30±2℃,、相對(duì)濕度60±5％的條件下進(jìn)行試驗(yàn),，其他要求與上述相同。
對(duì)于包裝在半透性容器的藥物制劑,，如塑料袋裝溶液,，塑料瓶裝滴眼劑等，則應(yīng)在相對(duì)濕度20±2％的條件（可用CH3COOK·1.5H20飽和溶液,，25℃,，相對(duì)濕度22.5％）進(jìn)行試驗(yàn)。
光加速試驗(yàn)：其目的是為藥物制劑包裝貯存條件提供依據(jù),。取供試品三批裝入無色透明容器內(nèi),，放置在光櫥或其他適宜的光照儀器內(nèi)，于照度4500±500Lx的條件下放置十天,，于五,、十天定時(shí)取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測,，特別要注意供試品的外觀變化,。試驗(yàn)用光櫥與原料藥相同，照度應(yīng)該恒定,，并用照度計(jì)進(jìn)行監(jiān)測,，對(duì)于光不穩(wěn)定的藥物制劑，應(yīng)采用遮光包裝,。
?。ǘ╅L期試驗(yàn)：長期試驗(yàn)是在接近藥品的實(shí)際貯存條件25±2℃進(jìn)行，其目的是為制訂藥品的有效期提供依據(jù),。供試品三批,，市售包裝，在溫度25±2℃,，相對(duì)濕度60±5％的條件下放置12個(gè)月,。每3個(gè)月取樣一次，分別子0,、3,、6、9,、12個(gè)月,，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測。12個(gè)月的數(shù)據(jù)可用于申報(bào),，12個(gè)月以后,，仍需繼續(xù)考察,，分別于18、24,、36個(gè)月取樣進(jìn)行檢測,，將結(jié)果與0月比較以確定藥品的有效期。若未取得足夠數(shù)據(jù)（如只有18個(gè)月）,，則應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,，以確定藥品的有效期，統(tǒng)計(jì)分析方法見原料藥部分,。如三批統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果差別較小,，則取其平均值為有效期限。若差別較大,，則取其zui短的月數(shù)為有效期,。很穩(wěn)定的藥品，不作統(tǒng)計(jì)分析,。
對(duì)溫度特別敏感的藥品,，長期試驗(yàn)可在溫度6±2℃的條件下放置12個(gè)月，按上述時(shí)間要求進(jìn)行檢測,，12個(gè)月以后,，仍需按規(guī)定繼續(xù)考察，制訂在低溫貯存條件下的有效期,。
此種方式確定的藥品有效期，在藥品標(biāo)簽及說明書中均應(yīng)指明在什么溫度下保存,，不得使用"室溫"之類的名詞,。
三、穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目見附表
主要?jiǎng)┬鸵姼奖?，表中未列入的劑型的考察?xiàng)目,，見藥典附錄有關(guān)劑型項(xiàng)下要求。
附表
原料藥及藥物制劑穩(wěn)室性重點(diǎn)考察項(xiàng)目表
原料藥及藥物制劑穩(wěn)室性重點(diǎn)考察項(xiàng)目表
| 劑型 | 穩(wěn)室性重點(diǎn)考察項(xiàng)目 |
| 原料藥 | 性狀,、熔點(diǎn),、含量、降解產(chǎn)物,、以及根據(jù)品種性質(zhì)選定的考察項(xiàng)目 |
| 片 劑 | 性狀,、含量、降解產(chǎn)物,、溶出度 |
| 膠囊劑 | 性狀,、內(nèi)容物色澤、含量,、降解產(chǎn)物,、溶出度,、水分 |
| 注射劑 | 外觀色澤、含量,、pH值,、澄明度、降解產(chǎn)物,、不溶性微粒,、塑料瓶容器膠塞等還應(yīng)檢查可抽提物 |
| 軟膏劑 | 性狀、含量,、均勻性,、降解產(chǎn)物（乳膏還應(yīng)檢查分層現(xiàn)象） |
| 眼膏劑 | 性狀、含量,、均勻性,、粒度、降解產(chǎn)物,、無菌檢查 |
| 滴眼劑 | 如為溶液,，應(yīng)考察：性狀、澄明度,、含量,、pH值、降解產(chǎn)物,；如為混旋型,，應(yīng)考察：性狀、沉降體積比,、粒度 |
| 溶液劑 | 性狀,、含量、色澤,、澄清度,、降解產(chǎn)物（外用溶液劑還應(yīng)檢查乳化穩(wěn)定性） |
| 乳 劑 | 性狀、含量,、分層測定,、降解產(chǎn)物 |
| 混懸劑 | 性狀、含量,、沉降體積比,、顆粒細(xì)度、降解產(chǎn)物 |
| 粉 劑 | 性狀,、降解產(chǎn)物,、外觀均勻度 |
| 氣霧劑 | 容器嚴(yán)密性、含量,、降解產(chǎn)物,、每撳次的釋放量 |
| 顆粒劑 | 性狀,、含量、降解產(chǎn)物,、溶化性,、釋放度或溶出度 |
| 透皮溶 液劑 | 性狀、含量,、降解產(chǎn)物,、釋放度 |
| 預(yù)混劑 | 性狀、含量,、降解產(chǎn)物 |
注：降解產(chǎn)物應(yīng)說明分解產(chǎn)物數(shù)目的變化及量的變化
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