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藥品安定性試驗基準(zhǔn)（中國臺灣）
閱讀：3901發(fā)布時間：2009-4-7
藥品安定性試驗基準(zhǔn)
一、前言
為確保所申請藥品之質(zhì)量,，需執(zhí)行安定性試驗以推定其有效期間1,。同時參照協(xié)調(diào)會議（International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceutical for Human Use, ICH）之指引，特修訂并取代本署87.7.22公告之衛(wèi)署藥字第87041838號「藥品安定性試驗基準(zhǔn)」,。
1.本基準(zhǔn)適用以下藥品種類：
（1）新藥（新成分,、新使用途徑及新療效復(fù)方藥品2）
（2）新劑型3、新劑量與學(xué)名藥,。
2.本基準(zhǔn)包括加速試驗4及長期試驗5,。
3.本基準(zhǔn)乃為安定性試驗之一般規(guī)定，若送審資料與本基準(zhǔn)有出入時,，廠商則需提出科學(xué)之根據(jù)及支持其變更之各項資料,。或與主管機關(guān)協(xié)商之情況下,，廠商亦可采用替代的試驗方法,。
二、目的
安定性試驗?zāi)嗽谘芯克幤焚|(zhì)量受到環(huán)境因素如溫度,、濕度及光線等之影響隨時間變化之關(guān)系,，研究出藥品降解曲線，據(jù)以推定有效期間,，確保藥品使用時的有效性及安全性,。
三、新藥（新成分,、新使用途徑及新療效復(fù)方藥品）
（一） 一般規(guī)定
1. 安定性試驗之內(nèi)容應(yīng)包括藥品在儲存期間,，易受變化的特性和可能影響質(zhì)量、安全及療效等性質(zhì)的試驗,。試驗得包括：物理,、化學(xué),、生物、微生物之屬性,、防腐成分的含量和功能性試驗,。安定性指標(biāo)分析方法應(yīng)經(jīng)確效。
2. 申請時應(yīng)檢附在規(guī)定條件下所實施之六個月加速及六個月長期試驗的試驗數(shù)據(jù),，據(jù)此推算可暫時獲得zui多兩年有效期間之核準(zhǔn),。在核準(zhǔn)領(lǐng)證時，則需補繳十二個月之長期試驗資料,。申請時若送審數(shù)據(jù)已包含達(dá)有效期間之長期試驗,，可免除加速試驗，但須檢附統(tǒng)計分析資料,。
3. 若所申請查驗登記之藥品長期安定性數(shù)據(jù),，未涵蓋至核準(zhǔn)之有效期間；或未包括三個量產(chǎn)批次6時,；于核準(zhǔn)后,，應(yīng)繼續(xù)進行前三個量產(chǎn)批次至核準(zhǔn)的有效期間之安定性試驗，以明確地建立藥品架儲期7,。若申請時,，已有該等的安定性試驗數(shù)據(jù)者，不在此限,。所進行之三批產(chǎn)品長期試驗數(shù)據(jù),，應(yīng)留廠商備查。廠商若欲延長有效期間,，則需有三批量產(chǎn)產(chǎn)品之長期試驗數(shù)據(jù)為依據(jù),，并需留存該資料備查。除非另有科學(xué)性之認(rèn)定,，應(yīng)依原先之安定性試驗計劃書進行,。
4. 核準(zhǔn)后歷年安定性試驗之書面作業(yè)數(shù)據(jù)及實驗數(shù)據(jù)等，應(yīng)依cGMP之規(guī)定保留備查。
（二） 加速及長期試驗
A） 試驗設(shè)計
1.批數(shù)
（1）需三批,，其中二批可為先導(dǎo)性規(guī)模8,，另外一批之批量可較小。
（2）所制造之批次,，應(yīng)使用與實際生產(chǎn)時相同原理之機械與相同的關(guān)鍵制造方法,。
（3）執(zhí)行安定性試驗之藥品批次的質(zhì)量，應(yīng)能代表將來上市之藥品的質(zhì)量,。
2.測試項目及規(guī)格9
測試項目應(yīng)選擇因儲存變化而對質(zhì)量,、安全或療效有影響之項目,。
3.儲存條件
（1）儲存條件應(yīng)充分考慮到儲存條件之耐受性10、運輸,、及使用之狀況,。
（2）藥品之儲存條件如下：
a.一般儲存條件
| | 儲存條件 |
| 長期試驗 | 廠商可在25℃±2℃ / 60%±5%RH或30℃±2℃ / 65%±5% RH情況下進行試驗 |
| 加速試驗 | 40℃±2℃ / 75%±5%RH |
| 中間試驗* | 30℃±2℃ / 65%±5%RH |
*若長期試驗之條件已設(shè)定為30℃±2℃/65% ±5%RH時,，則無中間試驗11,。
*若長期儲存條件在25℃±2℃/ 60% ±5%RH情況下進行,，在加速試驗若有顯著變化12產(chǎn)生時，應(yīng)追加中間試驗,。且應(yīng)對照”顯著變化“的標(biāo)準(zhǔn)加以評估,。
**玻璃安瓿等密閉之不透性容器,，可免除濕度條件,。
除非另作認(rèn)定，否則于中間試驗,，仍應(yīng)依安定性試驗計劃書,，執(zhí)行所有檢驗項目。加速試驗數(shù)據(jù)須要有六個月,，安定性試驗之中間試驗及長期試驗,，zui短涵蓋時間為十二個月。但申請時,，至少應(yīng)有前六個月之資料,。在核準(zhǔn)領(lǐng)證時，則需補足十二個月之資料,。
b.儲存于冰箱
| | 儲存條件 |
| 長期試驗 | 5℃±3℃ |
| 加速試驗 | 25℃±2℃ / 60%±5%RH |
c. 儲存于冷凍庫
| | 儲存條件 |
| 長期試驗 | -20℃±5℃ |
| 加速試驗 | 5℃±3℃ |
為了解藥品于運銷或處理時,，儲存條件的短時間偏離所造成之影響，宜使用藥品一批,，進行運銷或處理之偏離模擬試驗,。
d. 如有科學(xué)根據(jù)，亦可采用替代儲存條件,。較嚴(yán)苛之虐待試驗13條件,，在合理情況下，亦可接受,。
e. 含水或溶劑等可能發(fā)生溶劑流失的制劑,，若包裝在半透性容器14時,，安定性評估應(yīng)于低的相對濕度下，進行長期試驗或中間試驗12個月,，加速試驗6個月,，以證明置于半透性容器之藥品，能耐受低相對濕度的環(huán)境,。
| | 儲存條件 |
| 長期試驗 | 廠商可決定在25℃±2℃ / 40%±5%RH或30℃±2℃ / 35%±5% RH 下執(zhí)行長期試驗,。 |
| 加速試驗 | 40℃±2℃不超過25%RH |
| 中間試驗* | 30℃±2℃ / 35%RH±5%RH |
*若長期試驗的條件為30℃±2℃ / 35%±5%RH時，則無中間試驗,。
f. 定溫40℃相對水分流失率之計算如下表：
| 替代相對濕度（A） | 對照相對濕度（R） | 水分流失速率比（[1-R]/[1-A]） |
| 60%RH | 25%RH | 1.9 |
| 60%RH | 40%RH | 1.5 |
| 65%RH | 35%RH | 1.9 |
| 75%RH | 25%RH | 3.0 |
說明：置于半透性容器之含水藥品,，25%RH下其水分流失率是75%RH的三倍。
4.試驗間隔
試驗間隔應(yīng)能充分地掌握制劑之安定性特性,。
（1）長期試驗
a. 如有效期間為一年以下,，試驗間隔原則上應(yīng)為前三個月每月一次，而后每三個月一次,，如0,、1、2,、3,、6、9 及12月,。
b. 如有效期間為一年以上,，試驗間隔應(yīng)原則上為*年每三個月，第二年每六個月,，而后每年一次,，如0、3,、6,、9、12,、18,、24、36,、48…月,。
（2）加速試驗
為了解藥品降解情形，應(yīng)有3點以上測試時間點,，如0,、3,、6月,。基于研發(fā)之經(jīng)驗,，預(yù)期加速試驗之結(jié)果，很接近顯著變化的標(biāo)準(zhǔn)時,，則應(yīng)增加測試點,。可增加zui后時間點之樣本數(shù)目或增加試驗設(shè)計之第四個時間點（fourth time point）。
5.包裝
應(yīng)以與上市品相同材質(zhì)之直接包裝的容器封蓋系統(tǒng)15進行試驗,，不同材質(zhì)時：每種包裝材質(zhì)均需測試,。
6.影響安定性因子之選擇
以*因子試驗為基準(zhǔn)。若有統(tǒng)計依據(jù),，亦可采用部份因子試驗,，矩陣試驗（matrixing） 16或籃狀試驗（bracketing） 17，但若主成分比例變化時,，不適宜使用矩陣試驗,，而籃狀試驗則不適宜用在起始及zui后的試驗時間點。
B）評估
1. 合并長期試驗數(shù)據(jù)前,，應(yīng)先檢定批次間之變異,，例如檢驗降解曲線斜率及截距（顯著水平使用0.25）。如果批次間存在顯著差異時（P值小于0.25）,，則需對各批次個別分析,，而此藥品之有效期間乃為各批次所推定之zui小有效期間。
2. 有效期間乃根據(jù)長期試驗結(jié)果來推定,，對于隨時間遞減（或遞增）之量化特性,，有效期間乃為95%下限（或上限）信賴區(qū)間與規(guī)格下限（或上限）所相交之時間點。
3. 藥品降解曲線（如直線,，二次或三次曲線）應(yīng)以適合度（goodness of fit ）檢定其合適性,。
4. 降解之函數(shù)關(guān)系，需詳加研討以判斷數(shù)值轉(zhuǎn)換之必要性和可行性（如對數(shù)轉(zhuǎn)換）,。
5. 效價（potency）為主要分析之項目,，其他應(yīng)包括之項目，則根據(jù)劑型之特征檢送相關(guān)數(shù)據(jù),。
6. 若經(jīng)評估,，可用執(zhí)行長期儲存試驗所得之?dāng)?shù)據(jù)，作有限度的外插,，以延長藥品架儲期,。外插法乃假定相同的降解關(guān)系將持續(xù)適用于觀察數(shù)據(jù)以外的情況。此評估應(yīng)依：所知的降解機轉(zhuǎn),；加速試驗之結(jié)果,；任何數(shù)學(xué)模式之適合性；批次量,；及安定性的支持性資料18等而定,。
7. 任一評估除效價測定外,，應(yīng)包括降解產(chǎn)物的量及其他適當(dāng)?shù)奶匦浴Ｈ羟闆r允許時,，應(yīng)注意質(zhì)量平衡19及不同的安定性與降解情形之變化,。
8. 若長期試驗數(shù)據(jù)結(jié)果，顯示出藥品降解及變異程度極小且充分明顯時,，可省略正式的統(tǒng)計分析,。
（三）標(biāo)示
標(biāo)示之儲存溫度需量化。若有短期溫濕度偏離的安定性試驗支持,，產(chǎn)品可適當(dāng)?shù)貥?biāo)示儲存溫度之范圍,。必要時可標(biāo)明特別之儲存規(guī)定。
（四）安定性試驗指標(biāo)之分析方法及其方法的確效20
1. 在實施安定性試驗以前,，需先建立合適之具安定性指標(biāo)的分析方法（stability indicating method）,。
2. 確效需包括以下各項特性：
（1）系統(tǒng)適用性（System suitability）
（2）專一性（Specificity）
（3）準(zhǔn)確度（Accuracy）
（4）精密度（Precision）
（5）線性（Linearity）
（6）范圍（Range）
（7）不純物及降解物之zui低定量濃度（Quantitation limit，QL）
3. 確效需經(jīng)合適之統(tǒng)計分析,。
（五）其他
必要時應(yīng)檢附主管機關(guān)所要求之安定性相關(guān)資料,。
四、新劑型,、新劑量與學(xué)名藥
1. 使用先導(dǎo)性規(guī)模一批,，申請時應(yīng)檢附六個月加速及十二個月長期試驗的前六個月資料，據(jù)此可獲得zui多兩年之暫定有效期間的核準(zhǔn),。在核準(zhǔn)領(lǐng)證時,，則需補繳十二個月之長期試驗資料。若申請時,，送審數(shù)據(jù)已包含達(dá)保存期限之長期試驗資料,，可免除加速試驗。
2. 加速試驗若有顯著變化產(chǎn)生時,，應(yīng)追加中間試驗,。申請查驗登記需中間試驗時，應(yīng)檢附中間試驗至少前六個月之?dāng)?shù)據(jù),。在核準(zhǔn)領(lǐng)證時,，則需補足中間試驗十二個月之資料。
3. 加速及長期試驗之實驗設(shè)計,、測試項目及規(guī)格,、儲存條件、試驗間隔,、包裝及影響安定性因子選擇,，應(yīng)符合新藥之相關(guān)規(guī)定。標(biāo)示及安定性試驗指標(biāo)之分析方法及其方法的認(rèn)定，亦應(yīng)符合新藥之相關(guān)規(guī)定,。
4. 核準(zhǔn)上市后之前三批量產(chǎn)產(chǎn)品,，必須依照查驗登記核準(zhǔn)時，相同之安定性試驗計劃書進行長期試驗,。若廠商欲延長有效期間，則需有三批實際量產(chǎn)后之長期試驗數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)為依據(jù),，并需留存該資料備查,。
5. 核準(zhǔn)后，歷年安定性試驗之書面作業(yè)數(shù)據(jù)及實驗數(shù)據(jù)等應(yīng)依cGMP之規(guī)定保留備查,。
6. 必要時,，應(yīng)檢附主管機關(guān)所要求之安定性相關(guān)資料。
五,、詞匯與附注
1. 有效期間（Expiration date）：標(biāo)示在藥品容器外之日期,，該時間是一產(chǎn)品批次，在特定的儲存條件下,，于核準(zhǔn)之架儲期內(nèi),，能符合規(guī)格。過期則不能使用,。
2. 藥品 （Drug product）：供上市的zui終直接包裝之劑型,。
3. 劑型（Dosage form）：藥劑產(chǎn)品之形式（如：錠劑、膠囊劑,、溶液劑,、乳液），通常含原料藥（Drug substance）,，但不一定要有賦形劑,。原料藥（Drug substance）為未經(jīng)配方的藥物，可經(jīng)與賦形劑配方后制造出一劑型,。賦形劑（Excipient）為任何劑型中,，除原料藥（活性成分）以外的其他物質(zhì)。
4. 加速試驗 （Accelerated testing）：借著使用較嚴(yán)苛的儲存條件當(dāng)作正式安定性試驗的一部份,，以加速藥品化學(xué)性之降解和物理性之變化的一種試驗設(shè)計,。
加速試驗的數(shù)據(jù)，亦可用于評估長期試驗之化學(xué)變化,。且可評估于標(biāo)示儲存條件之外（如：運銷時可能遭到短暫脫離標(biāo)示之儲存條件）對安定性之影響,。加速試驗的物理變化之研究結(jié)果，或僅作為安定性之參考,。
5. 長期試驗（Long term testing）：在建議儲存條件下,，欲標(biāo)示藥品的架儲期時，所須進行之安定性試驗。
6. 量產(chǎn)批次（Production batch）：依登記申請案中,，所的生產(chǎn)設(shè)施中之生產(chǎn)設(shè)備,，所制造的藥品批次。
7. 架儲期（Shelf-life,，亦即有效期間expiration dating period）：藥品在標(biāo)示于容器上之儲存條件下,，符合其架儲期規(guī)格的期間。
8. 先導(dǎo)性規(guī)模（Pilot scale）：藥品之制程,，可充分代表和仿真將應(yīng)用于生產(chǎn)規(guī)模的批次,。對學(xué)名藥品、新劑型或新劑量而言,，其規(guī)模為10,000單位或1/10以上生產(chǎn)規(guī)模,。較小批量的先導(dǎo)性規(guī)模其意為先導(dǎo)性批量的1/2~1/4。
9 規(guī)格（Specification）：綜合物理,，化學(xué),，生物，微生物試驗和規(guī)格,，以決定藥品的放行（放行規(guī)格）或在整個架儲期的可用性的架儲期規(guī)格,。放行規(guī)格與架儲期規(guī)格可以有不同。
10. 儲存條件之耐受性 （Storage condition tolerances）：正式安定性試驗中,，儲存設(shè)備之溫度和相對濕度的可接受變動范圍,。此儲存設(shè)備應(yīng)監(jiān)測其實際的溫度和濕度。打開儲存設(shè)備所造成的短期溫濕度變動是可接受的,。因設(shè)備因素造成之偏離,，若會影響到安定性結(jié)果，則應(yīng)詳述之,。超出原定耐受性二十四小時以上的偏離（Excursions）,，應(yīng)詳述且評估其影響。
11. 中間試驗（Intermediate testing）：在30℃/65%RH之試驗條件下,，對于將長期儲存在25℃下之藥品,，適當(dāng)?shù)脑黾悠浠瘜W(xué)性降解和物理性變化的速率。
12 顯著變化：
（1）效價比初期值減少5%,；或用生物學(xué)或免疫學(xué)試驗方法,，效價不符合其規(guī)格；
（2）任何降解產(chǎn)物超過其規(guī)格,；
（3）外觀,、物理性和功能試驗（如：顏色、相分離,、再懸浮性,、結(jié)塊性,、硬度、劑量傳輸）不符合其規(guī)格,。然而,，在加速條件下，某些物理特性的變化（如栓劑的軟化,、乳膏的融化等）是可預(yù)期的,，規(guī)格或可寬松一些；
（4）酸堿度不符合其規(guī)格或,；
（5）溶離試驗有12個劑型單元不符合其規(guī)格,。
13. 藥品虐待試驗（Stress testing of drug product）：用以評估藥品在嚴(yán)苛條件下反應(yīng)的研究。此試驗包括光的安定性試驗和某些特定產(chǎn)品的試驗（如：計量吸入劑,、乳膏劑、乳劑,、需冷藏之水性液劑產(chǎn)品）,。
14. 半透性容器（Semi-permeable containers）：可讓溶劑（水）通過,，但不使溶質(zhì)通過的容器,。包括塑料袋及低密度之聚乙烯（low density polyethylene, LDPE）容器,，大型輸注液（large volume parenterals）,，LDPE之安瓿,、瓶,、小瓶等,。而不透性容器（Impermeable containers） 為可提供對氣體或溶劑*屏障的容器,。
15. 容器封蓋系統(tǒng)（Container closure system）：連同封裝和保護劑型的包裝組件之總稱,。包括直接包裝組成（primary packaging component）和擬對藥品提供更進一步保護的間接包裝組件,。「包裝系統(tǒng)」與「容器封蓋系統(tǒng)」同義,。
16. 矩陣試驗（Matrixing）：安定性試驗之時程中,，于特定時間點的試驗，選擇實驗因素中一部分組合之樣本,，而在下一個時間點,，則選擇實驗因素中的另一部分組合之樣本。對所有變項,，每一個部分組合的樣本,，均可被測試到。此設(shè)計系假設(shè)每一受測的部分組合之安定性,，均可代表所有樣本在一既定的時間點之安定性,。應(yīng)清楚界定藥品的不同樣本，包括如：不同批次,、不同含量,、相同材質(zhì)的容器封蓋系統(tǒng)但大小不同及容器封蓋系統(tǒng)的材質(zhì)與大小都不同。所有批次在起始及zui后時間點均需測試。廠商在使用此試驗時,，應(yīng)有科學(xué)根據(jù),。
17. 籃狀試驗（bracketing）：安定性試驗之全部時程中，僅測試某些因素之兩（extreme）的樣本（如效價高低,、包裝大小）,。此實驗設(shè)計系假設(shè)位于該因素之中間樣本的安定性試驗，可被兩值的樣本之安定性試驗所代表,。若于材質(zhì)相同的容器封蓋系統(tǒng),，對含量組成相同或接近之配方，可就充填量的不同,，運用籃狀實驗設(shè)計,。廠商在使用此試驗時，應(yīng)有科學(xué)根據(jù),。
18. 支持性資料（Supporting data）：可支持分析步驟,，架儲期和儲存標(biāo)示的非正式安定性數(shù)據(jù)。包括：
（1） 早期研究藥物合成途徑之批次,、使用小批量之材料,、非用于上市的配方資料。
（2） 非用于上市的容器封蓋研究之資料,。
（3） 其他科學(xué)性的理論說明,。
19. 質(zhì)量平衡（Mass balance）：將分析后之藥物含量值和其降解產(chǎn)物含量值的總和，可看出其和初始值的100%和分析誤差的極限（margin of analytical error）之接近程度,。
20. 安定性試驗指標(biāo)之分析方法及其方法的確效20
參照”分析確效作業(yè)指導(dǎo)手冊”辦理,。
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