生物藥在治療許多疾病方面顯示出巨大的前景,，包括許多曾經(jīng)以為的“不治之癥”,。然而，由于生物材料的敏感性,，需要專門的研發(fā)和制造過程,。

冷凍干燥有助于保持產(chǎn)品的生物活性、結(jié)構(gòu)完整性和同質(zhì)質(zhì)量,，對產(chǎn)品的成功至關(guān)重要,。但生物制品冷凍干燥從早期研發(fā)到商業(yè)生產(chǎn)過程中面臨諸多挑戰(zhàn)。生物制品公司該如何應(yīng)對這些這些挑戰(zhàn)呢,？

美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和其他監(jiān)管機構(gòu)強烈建議采用質(zhì)量源于設(shè)計（QbD）方法來生產(chǎn)藥物,。從事生物制品的公司需要有可靠數(shù)據(jù)和穩(wěn)健流程來提供成功的產(chǎn)品。

LoS—凍干放大化的有效工具

意識到凍干放大化的內(nèi)在挑戰(zhàn),，為了在生物藥的開發(fā)和生產(chǎn)中實現(xiàn)*優(yōu)結(jié)果,，SP Scientific創(chuàng)建了Line of Sight（LoS）工具。

LoS是一套工具,，包含技術(shù)和設(shè)備,，可用于研發(fā)和生產(chǎn)的各個階段，以提高冷凍干燥過程的可控性,、高效性,、和質(zhì)量一致性。這套PAT技術(shù)內(nèi)置于從小型到大型商用冷凍干燥機中,，為凍干專業(yè)人員提供了一種清晰的,、實時數(shù)據(jù)支持的方法。

LoS工具包括一系列凍干設(shè)備,，SP Hull LyoStar™4.0冷凍干燥機,，是凍干工藝開發(fā)優(yōu)化的“優(yōu)選工具”,。LyoConstellation™系列大型冷凍干燥機，既滿足工藝開發(fā) ,，又符合商業(yè)生產(chǎn)及無菌操作要求,。

所有凍干機均配備先進的PAT工具，例如——

# ControLyo®用于晶核控制,；

# SMART™用于初級干燥優(yōu)化,；

# LyoFlux® TDLAS蒸汽質(zhì)量流量傳感器，非侵入式檢測關(guān)鍵產(chǎn)品和過程參數(shù),；

# 無線Tempris®傳感器用于產(chǎn)品溫度測量,。

圍繞這套工具，接下來我們詳細聊聊這套工具如何解決冷凍干燥從早期研發(fā)到商業(yè)生產(chǎn)過程中的一些問題,。

 PAT—提高凍干工藝效率

如前文FDA也提到的,，LoS同樣遵循QbD原則，利用過程分析技術(shù)(PAT),，改進冷凍干燥過程,，監(jiān)測關(guān)鍵的工藝參數(shù)，并監(jiān)測其對產(chǎn)品質(zhì)量的影響,。創(chuàng)造一個佳的設(shè)計空間,，LoS可擴展設(shè)計空間，提高凍干工藝效率,。

                        圖1：凍干過程的設(shè)計空間

SMART™凍干技術(shù)

初級干燥優(yōu)化工具

SMART™凍干技術(shù),，使用壓力測溫(MTM)技術(shù)來計算蛋糕的阻力和冰層表面溫度。AutoMTM允許研究人員運行自己的凍干循環(huán),，報告關(guān)鍵過程和產(chǎn)品參數(shù),。

?通常在一次實驗后即可得出符合要求的凍干循環(huán)，節(jié)省時間進行進一步的實驗,，以測試工藝極限,。

通過壓力升高測試數(shù)據(jù)，根據(jù)傳熱和傳質(zhì)方程式,，可以計算：

• 冰層表面溫度

• 干燥層阻力

• 冰層厚度

• 熱量流/質(zhì)量傳輸

根據(jù)檢測到的數(shù)據(jù)自動調(diào)整隔板溫度和真空度,，使樣品始終處于目標溫度以下,。

科學(xué)的凍干周期優(yōu)化,，不是嘗試法。替代T型熱電偶的測試方法,，減少/消除了對熱電偶測試溫度法的依賴和誤差影響,。

MTM 溫度壓力測試法 — 主動智能測試法，大大縮短了用戶摸索凍干工藝的時間,。

Tempris®傳感器

實時準確的產(chǎn)品溫度測量

LoS還提供了另一種產(chǎn)品溫度測量工具——Tempris®傳感器可以在凍干產(chǎn)品的開發(fā),、技術(shù)轉(zhuǎn)移和生產(chǎn)過程中準確,、實時地測定溫度。

傳統(tǒng)使用熱電偶測量產(chǎn)品溫度,，但熱電偶難以在小瓶中定位,，數(shù)據(jù)不可靠，并產(chǎn)生無菌問題,。Tempris®傳感器可實現(xiàn)無線實時溫度測量,。可清潔,，可滅菌,，可加載到RABs或*隔離保護的系統(tǒng)中。Tempris®傳感器具有更高的成本效率和可重復(fù)性,，在整個生產(chǎn)過程的各個階段都很實用,。

                           圖2：Tempris®傳感器

LyoFlux®傳感器

精確測量蒸汽質(zhì)量流量

LyoFlux®傳感器使用可調(diào)諧二極管激光吸收光譜（TDLAS）技術(shù)測量水蒸氣濃度和流速，得出冰層界面溫度,。LyoFlux®只需三次實驗,，就可計算產(chǎn)品的工藝設(shè)計空間參數(shù)，而傳統(tǒng)上至少需要5次或6次,。一次運行即可測定大升華速率,，確定設(shè)備性能。確定設(shè)備性能后,，可確定小瓶的傳熱系數(shù)Kv,。LyoFlux®通過改變腔室壓力和監(jiān)測各壓力設(shè)定點的升華率，可以在一次測試中執(zhí)行多個實驗,。

               圖3：TDLAS安裝在Lyostar 3凍干機中的示意圖

LyoFlux®還可以測定小瓶冷凍干燥期間的產(chǎn)品阻力,。大限度地減少進行多組實驗所需的停機時間，獲得產(chǎn)品屬性和設(shè)備性能數(shù)據(jù),，用于進一步分析設(shè)計空間,。

TDLAS技術(shù)適用于實驗室、中試和生產(chǎn)凍干機,。通過非接觸式的測定:可判斷主干燥和二次干燥終點,，平均產(chǎn)品溫度，平均產(chǎn)品阻力,，傳熱系數(shù)Kv及對凍干機性能進行鑒定,。

ControLyo®技術(shù)

冰點的精確控制

成核是一個隨機過程，小瓶在不同時間隨機成核,，導(dǎo)致批次一致性差,。SP Scientific ControLyo®技術(shù)利用惰性氣體加壓減壓步驟控制產(chǎn)品腔內(nèi)所有小瓶在較高溫度下瞬時成核。使過冷度小化,，產(chǎn)生大的冰晶體,。當冰升華時,，大晶體會產(chǎn)生更大的升華通道，減少干燥阻力,，縮短干燥時間,。

研究表明，成核溫度每升高1℃,，初級干燥時間減少3%,。

For every 1 degree increase in nucleation temperature, drying times are reduced by 3%. [1]

Los—實現(xiàn)從早期開發(fā)到商業(yè)化的平穩(wěn)過渡

無論是在早期開發(fā)階段、臨床階段,、中試批次還是商業(yè)化生產(chǎn),，影響產(chǎn)品的關(guān)鍵參數(shù)都是相同的。然而,，由于每個階段的設(shè)備不同,，工藝轉(zhuǎn)移往往需要反復(fù)優(yōu)化。

LoS技術(shù)包括用于產(chǎn)品開發(fā)每個階段的冷凍干燥機(LyoStar™, LyoConstellation™),，旨在通過可擴展的技術(shù)(SMART™, LyoFlux® TDLAS, Tempris®和ControLyo®),，小化這些差異。在產(chǎn)品研發(fā)到生產(chǎn)的各個過程中使用相同的技術(shù),，可以提供對產(chǎn)品更全面的理解,，大大增加成功的可能性。

參考文獻：

[1]  Searls JA, Carpenter T, Randolph, TW., 2001. The Ice Nucleation  Temperature Determines the Primary Drying Rate of Lyophilization for  Samples Frozen on a Temperature Controlled Shelf. JpharmSci 90: 860-871.