（一）Tlr4基因突變

C3H/HeJ和C57BL/ScCr為天然的內(nèi)毒素耐受小鼠品系,，廣泛用于內(nèi)毒素的研究,，通過基因篩選的方法已確定內(nèi)毒素反應(yīng)基因（Lps）位于小鼠4號(hào)染色體，上游為Mup-1（major urinary protein-1 locus），下游為Lyb2：4：6（后者控制B細(xì)胞活化）。Qureshi等對(duì)C3H/HeJ和C57BL/ScCr近交純合子小鼠品系進(jìn)行大量回交，從小鼠后代中已分離出這種突變基因的表型,，經(jīng)遺傳和物理作圖分析,，將Lps基因縮到0.9厘摩爾根內(nèi)，有1.7×106個(gè)堿基,。在C3H/HeJ小鼠品系中編碼TLR4的基因存在著點(diǎn)突變,，即在第三個(gè)外顯子2342位核苷酸的C被A所取代，使受體胞質(zhì)區(qū)原來高度保守的712位脯氨酸被組氨酸所取代,，導(dǎo)致胞質(zhì)區(qū)結(jié)構(gòu)域的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)發(fā)生改變,，LPS 刺激時(shí)不能與下游分子發(fā)生蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用，因而其生物學(xué)活性喪失,。在C57BL/ScCr小鼠中,，TIr4基因片段發(fā)生缺失，不能表達(dá)TLR4受體,。對(duì)不同T1r4 基因突變株的研究表明,，其突變涉及Lps基因。以上實(shí)驗(yàn)闡明了天然內(nèi)毒素耐受的遺傳基礎(chǔ),，而Tlr4基因敲除的小鼠中也出現(xiàn)了類似表型,。

（二）MyD88基因突變

MyD88基因敲除或缺失、顯性失活突變也使細(xì)胞因子分泌減少,，產(chǎn)生內(nèi)毒素耐受現(xiàn)象,，但較Tlr4突變的效應(yīng)弱，同時(shí)也影響IL-1,、IL-18的生物學(xué)效應(yīng),。

（三）CD14 基因突變

CD14基因敲除或顯性失活突變也可引發(fā)內(nèi)毒素耐受。在低內(nèi)毒素血癥時(shí),，LPS的生物學(xué)效應(yīng)對(duì)CD14具有依賴性,，此時(shí)CD14突變能顯著降低LPS的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。而在高濃度內(nèi)毒素血癥時(shí),，由于替代受體的參與,，CD14分子即使發(fā)生失活或缺失,，對(duì)LPS耐受效應(yīng)的影響也并不顯著?；缄嚢l(fā)性睡眠性血紅蛋白尿的患者,，由于GPI分子合成缺陷，使含GPI鏈的CD14,，CD55等分子缺乏,，故該患者易反復(fù)感染，但卻能抵御內(nèi)毒素的致死性效應(yīng),，因CD14,、CD55缺乏時(shí)減弱了內(nèi)毒素的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。

（四）Traf6基因突變

Traf6基因敲除或顯性失活突變也能引發(fā)內(nèi)毒素耐受,。TRAF6在LPS信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起著銜接蛋白的作用,，連接IRAK與TAK1和ECSIT。TRAF家族有多個(gè)成員,，在TRAF6缺乏時(shí),，其他成員可能會(huì)起到代償性的作用。若小鼠Traf6基因被敲除或發(fā)生顯性失活突變,，則其巨噬細(xì)胞也對(duì)內(nèi)毒素刺激亦產(chǎn)生耐受,。

（五）MD-2基因突變

MD-2為分泌到細(xì)胞外的蛋白質(zhì)，借助跨膜型TLR受體錨定在細(xì)胞膜外,，也具有LRR結(jié)構(gòu),。將該蛋白基因敲除，可導(dǎo)致LPS信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)顯著減弱,。MD-2在LPS,、紫杉醇等分子的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中，能穩(wěn)定LPS,、紫杉醇與TLR4胞外結(jié)構(gòu)域的物理接觸,，一旦MD-2發(fā)生缺失，TLR4 與LPS的能力結(jié)合減弱,，TLR4構(gòu)象的穩(wěn)定性降低,。

（六）Ran基因突變

Ran蛋白是一種GTP酶，有多種生物學(xué)功能,，如核轉(zhuǎn)運(yùn)（nuclear transport）,、轉(zhuǎn)錄的活化、細(xì)胞分化,、細(xì)胞周期以及微管星體和紡錘體形成,、維持mRNA的穩(wěn)定等。Ran在內(nèi)毒素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中也發(fā)揮重要作用。C3H/HeJ小鼠細(xì)胞Ran（或Lps/Ran）基因存在點(diǎn)突變使其功能缺陷,，參與C3H/HeJ小鼠內(nèi)毒素耐受,。

其依據(jù)有：①來自C3H/HeJ小鼠的Lpsd/Ran cDNA 的3'非翻譯區(qū)在870位點(diǎn)上胸腺密啶突變?yōu)榘茑ぃ幋a的蛋白質(zhì)依然相同,。②進(jìn)行Lpsd/Ran基因作圖分析發(fā)現(xiàn),，Lpsd/Ran基因位于C3H/HeJ品系小鼠第4號(hào)染色體上，在Lps基因位點(diǎn)范圍內(nèi),。③導(dǎo)入Lpsd/Ran cDNA可以恢復(fù)Lpsd/RanB細(xì)胞對(duì)內(nèi)毒素的反應(yīng),，而導(dǎo)入Lpsd/Ran的cDNA無類似現(xiàn)象。④使用腺病毒載體將Lpsd/RancDNA轉(zhuǎn)移到敏感小鼠體細(xì)胞內(nèi),，能使敏感小鼠對(duì)內(nèi)毒素反應(yīng)發(fā)生耐受,，表型類似于C3H/HeJ小鼠，而轉(zhuǎn)入Lpsd/Ran的cDNA則無內(nèi)毒素耐受現(xiàn)象,。因此,，Lps/Ran在某個(gè)環(huán)節(jié)也參與內(nèi)毒素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)反應(yīng)和耐受的發(fā)生。Lpsd/Ran和Lpsn/Ran兩者mRNA的穩(wěn)定性無顯著差異,，但在蛋白質(zhì)表達(dá)水平上有所不同,，起初兩者總量類似,，但在穩(wěn)定狀態(tài)時(shí),，原代巨噬細(xì)胞和B細(xì)胞的Lpsd/Ran是Lpsn/Ran的5～10倍，同時(shí)Lpsn/Ran遷移率比Lpsd/Ran要慢得多,。細(xì)胞在穩(wěn)定狀態(tài)時(shí),，Lpsn/Ran的總量下降。兩者的mRNA結(jié)構(gòu)不同,，在胞內(nèi)分布存在差異,，更多的Lpsd/Ran積聚在細(xì)胞核內(nèi)，影響核物質(zhì)如NF-κB,、細(xì)胞因子mRNA等的轉(zhuǎn)運(yùn)功能,，改變LPS信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的效力，故下調(diào)LPS信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)效應(yīng),。