研究課題3：膠原結構-功能納米尺度調節(jié)異常干擾力穩(wěn)態(tài)并介導肺纖維化

研究背景：

肺纖維化是世界范圍內的常見病,，隨著年齡的增加發(fā)病率也逐漸增高,。胞外基質變硬會激活下游力學敏感通路，涉及到進行性肺纖維化過程,。但是,，胞外基質病理性改變導致的力穩(wěn)態(tài)失調在此疾病發(fā)生中的作用尚不清楚。

研究思路：

胞外基質含量的增加和結構的改變可能與肺纖維化的發(fā)生有關,。對特發(fā)性纖維化肺組織進行多尺度生物力學和生物學分析,，提示胞外基質與肺纖維化之間的關系。

研究方法：

1,、采集人肺樣本,。

2、原子力顯微鏡檢測肺組織及膠原纖維剛度,。

3,、RTqPCR檢測基因表達。

4,、二次諧波成像,，觀察樣本中膠原分布。

5、原位分析氨基氧化酶活性（Langton et al., 2013）,。

6,、體外肺纖維化三維建模，利用Cellscale microsquisher進行平板壓縮測試（圖1）,；分析交聯(lián)度,；組化染色；電鏡觀察,。

圖1 平板壓縮實驗測試體外肺纖維化三維模型,。

結論：

膠原交聯(lián)過程的翻譯后調控失調（而非膠原濃度的增加）導致組織變硬。從納米尺度上來看,，膠原纖維結構和功能發(fā)生了異常,，剛度增加，溶脹率下降,，直徑減少,。在肺纖維化的半活體和動物模型中，共抑制賴氨酸氧化酶LOXL2和LOXL3可恢復正常膠原原纖維生成,，降低組織剛度,，改善肺功能。在人肺纖維化中膠原結構的改變是異常胞外基質的重要決定因素,，抑制pyridinoline交聯(lián)可維持力穩(wěn)態(tài)，限制進行性纖維化過程中胞外基質的自我維持效應,。

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