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中科院研究合成可用于腫瘤特異性蛋白降解和乳腺癌精準治療的高分子蛋白降解劑
2022年07月29日 11:34:01
來源：化工儀器網(wǎng) 作者：楊 點擊量：4142
研究證明了該生物正交的POLY-PROTAC納米粒聯(lián)合光動力治療可有效激活凋亡蛋白caspase-3,，從而實現(xiàn)高效抗腫瘤作用,。該研究提出了特異性遞送PROTAC分子至腫瘤部位的通用型納米平臺，并證實了其抗腫瘤潛能,。
【化工儀器網(wǎng) 項目成果】蛋白質約占人體全部質量的18%,，是組成人體一切細胞、組織的重要成分,。人體內蛋白質的種類很多,，性質、功能各異,，在體內不斷進行代謝與更新,。根據(jù)《人類蛋白質圖譜》，5068 種蛋白質與疾病有已知關聯(lián),。
蛋白質的降解在細胞的生理活動中發(fā)揮著極其重要的作用,，例如將蛋白質降解后，成為小分子的氨基酸,，并被循環(huán)利用,；處理錯誤折疊的蛋白質以及多余組分，使之降解,，以防機體產(chǎn)生錯誤應答,。比如腫瘤以及部分神經(jīng)退化性疾病的發(fā)生，就是由于蛋白降解系統(tǒng)紊亂所引起的,。
蛋白質降解靶向嵌合體(proteolysis targeting chimeras,，PROTACs)可高效降解蛋白質從而實現(xiàn)多種疾病治療，受到廣泛關注,。盡管前景看好,，但傳統(tǒng)PROTAC小分子的藥代動力學行為并不理想,，且缺乏腫瘤特異性，其持續(xù)保持的高效催化降解特性會不可控降解正常組織部位POI蛋白,，導致嚴重的毒副作用,，限制了臨床應用。因此,，精準遞送PROTAC分子至腫瘤部位并有效降解瘤內目標蛋白,，對于開發(fā)PROTAC抗腫瘤藥物至關重要。
近日,，中國科學院上海藥物研究所于海軍課題組與同濟大學,、復旦大學附屬中山醫(yī)院、華東師范大學合作,，在于海軍課題組前期發(fā)展的多種腫瘤微環(huán)境響應的智能遞藥系統(tǒng)的基礎上(Adv Mater, 2020. 1907210,；Adv Mater 2021, 2101155；Adv Mater, 2021, 2102668),，創(chuàng)新性提出了一種聚合物化PROTAC(POLY-PROTAC)納米治療策略,，實現(xiàn)了腫瘤特異性PROTAC遞送和蛋白降解。該成果展示了POLY-PROTAC精準降解目標蛋白以及基于PROTAC的高效腫瘤治療前景,。
為實現(xiàn)PROTAC的精準腫瘤遞送,，研究合成了系列基于von Hipel-Lindau(VHL)配體的小分子PROTACs，而后通過共價的可逆加成-斷裂鏈轉移聚合(RAFT)將含有二硫鍵修飾的前體PROTACs連接在兩親性的高分子聚合物上,。該高分子聚合物可自組裝形成均一穩(wěn)定的納米粒,，且具有腫瘤細胞外酶環(huán)境，胞內酸環(huán)境和還原環(huán)境的響應性,，從而該納米?？蓪崿F(xiàn)腫瘤組織的特異性聚集和高效滲透。
研究證明了該生物正交的POLY-PROTAC納米粒聯(lián)合光動力治療可有效激活凋亡蛋白caspase-3,，從而實現(xiàn)高效抗腫瘤作用,。該研究提出了特異性遞送PROTAC分子至腫瘤部位的通用型納米平臺，并證實了其抗腫瘤潛能,。
相關論文Engineered bioorthogonal POLY-PROTAC nanoparticles for tumour-specific protein degradation and precise cancer therapy于近日發(fā)表在《自然-通訊》(Nature Communications)上,。
參考來源：中國科學院
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